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がん分子標的治療薬の耐性因子としてのPI3K-AKT経路の解析

PI3K-AKT通路作为癌症分子靶向治疗耐药因子的分析

基本信息

批准号：
18J11600
负责人：
野々宮悠真
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J11600/
关键词：
olaparib rucaparib 卵巣がん LDH

项目摘要

poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 阻害薬のolaparibは、本邦では卵巣がん、乳がんに対する治療に使用されている。さらにこれに続いてrucaparibなどの新しいPARP阻害薬が開発されてきている。標的酵素であるPARPはヒトでは17種類存在することから、阻害薬によってその作用点は異なると考えられる。本研究では、olaparib耐性細胞を樹立し使用することで、PARP阻害薬(olaparib、rucaparib)の作用点および効果規定因子を同定することを目的とした。申請者が樹立したヒト卵巣がん細胞A2780由来のolaparib耐性細胞3株では、PARP1の発現が欠損していた。また、olaprib耐性細胞は、olaparibに対して耐性を示したが、rucaparibに対しては耐性を示さなかった。A2780細胞にsiRNAを導入してPARP1の発現を低下させると、olaparibの効果は減弱したが、rucaparibの効果は変わらなかった。以上のことから、olaparibの効果はPARP1の発現に依存するが、rucaparibの効果はPARP1の発現と無関係であると結論された。さらにolaparibとrucaparibを処理した際の細胞内代謝をメタボローム解析により比較したところ、rucaparibを処理したA2780細胞では、olaparibを処理したA2780細胞と比較して、lactate、PRPP、IMP、XMPの含量が低下し、glucose-6P、fuructose-6Pの含量が増加していた。このことから、rucaparibはプリン生合成経路および乳酸生合成経路を阻害すると推論した。rucaparibのこれらの阻害作用が、がん細胞に対する増殖抑制効果の一因となっていることを明らかにした。

Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is used in the treatment of ovarian cancer and breast cancer in this country. The new PARP inhibitor was developed in the middle of the process. The target enzyme PARP has 17 different kinds of enzymes. The purpose of this study is to establish the same mechanism for the use of PARP inhibitors (olaparib, rucaparib) and their regulatory factors. The applicant established three olaparib-resistant cell lines, A2780 and PARP1, which were deficient in development. The olaprib-resistant cells are resistant to olaparib and rucaparib. The expression of PARP1 was reduced after siRNA was introduced into A2780 cells. The above results are dependent on the occurrence of PARP 1. The contents of lactate, PRPP, IMP and XMP were decreased and the contents of glucose-6P and furose-6P were increased in A2780 cells treated with olaparib. This is the inference that the synthesis pathway of lactic acid is blocked by the synthesis pathway of lactic acid. The inhibition effect of rucaparib on cell proliferation is due to the following factors: