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甲状腺ホルモンとリガンドの結合におけるハロゲン原子の受容体結合力増強機構の解明

阐明卤素原子增强甲状腺激素与配体结合中受体结合力的机制

基本信息

批准号：
18J11638
负责人：
袈裟丸仁志
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

甲状腺ホルモン受容体(TRs)は、全身の細胞に発現し、トリヨードチロニン(T3)やチロキシン(T4)が結合することで活性化し、細胞の代謝を向上させる。TRの内在性リガンドであるT4は、分子中に4つのヨウ素原子を持つが、チロキシン類縁体のホルモン活性はヨウ素の位置や数に依存すること、ヨウ素を持たないチロニンはTRに対して活性を示さないことが報告されている。本研究の目的は、TRとT4をはじめとするTR結合性リガンドとの間の結合におけるハロゲン原子の寄与を解明し、チロニン誘導体の受容体結合機構の解明と定量的な化学物質の核内受容体結合性予測法の確立を目指すことである。本年度は、取り扱いに専用の施設が必要となる放射標識化合物を用いた試験に替わる蛍光標識化合物による試験系の確立と、それを用いたTR結合性リガンドの結合性評価を試みた。その結果、初めに、定量的な化学物質の受容体結合性を評価するのに用いる蛍光リガンドT4-C6-NBDの合成し、合成したリガンドを用いての結合試験系の確立、さらにハロゲン含有化合物の結合性評価を達成した。このことは、取扱に制限のある放射標識リガンドを用いることなく、一般の実験室においても簡便かつ高感度な結合競争試験を実施可能とするため、今後のTRsに関する研究を飛躍的に進展させることが期待される。さらに、確立した結合試験系を用いることで、臭素4置換BPA（TBBPA）やヨウ素4置換BPA（TIBPA）がTRに非常に強く結合することを明らかとした。このことは、TRsへのリガンドの結合には芳香環オルト位に対し臭素原子やヨウ素原子といった大きな置換基が必要であることを明らかとし、また、ヨウ素原子以外の置換によって結合性がさらに増強されるという化学物質リスクに関する有益な知見が得られたと考えられた。

Thyroid receptors (TRs), body cells, and thyroid receptors (TRs) T3) Insulin (T4) combines activation and metabolism of cells and improves metabolism. TR's intrinsic properties are T4's, 4's atoms in the molecule are held in place, and チロキシン's active body is active The position of the element is the number of the elements that depend on it.ンはTRに対してActivityをshowさないことがreportされている. The purpose of this study is to clarify the purpose of this study. , the explanation of the receptor-binding mechanism of the チロニン inducer and the establishment of a quantitative method for predicting the receptor-binding properties of the なchemical substance in the core are established. This year, it is necessary to use the necessary facilities and equipment and use the radioactive labeling compound to test the cursor. Identified compounds were tested and the system was established, and the binding properties of the compounds were evaluated using the TR binding properties of the compounds.その results, initial results, quantitative な chemical substance の receptor binding properties を evaluation 価するのにいる荍光リガンド T4-C6-NBD のThe synthesis and establishment of the binding test system of the synthetic したリガンドを using the いてのbinding test system, and the evaluation of the binding properties of the さらにハロゲン-containing compounds were completed.このことは, take 扱にlimited のあるradiation mark リガンドを use いることなく, general の実験 Room においてもsimple and high sensitivity It is possible to implement combined competitive trials, and we are looking forward to the rapid progress of TRs research in the future.さらに, Established した combination test system を Use いることで, odorin 4 replacement BPA (TBBPA) やヨTIBPA-4 replacement BPA (TIBPA) is a very strong and strong combination.このことは、TRsへのリガンドの Combined aromatic ring オルトbit に対しstink Prime atomとし, また, and ヨウelement atoms are not substituted for each other.るというchemical substance リスクに关する好な知见がgetられたと考えられた.