甲状腺ホルモンとリガンドの結合におけるハロゲン原子の受容体結合力増強機構の解明

阐明卤素原子增强甲状腺激素与配体结合中受体结合力的机制

基本信息

  • 批准号：
    18J11638
  • 负责人：
    袈裟丸 仁志
  • 金额：
    $ 0.96万
  • 依托单位：
    Kyushu University
  • 依托单位国家：
    日本
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份：
    2018
  • 资助国家：
    日本
  • 起止时间：
    2018-04-25 至 2020-03-31
  • 项目状态：
    已结题

项目摘要

甲状腺ホルモン受容体(TRs)は、全身の細胞に発現し、トリヨードチロニン(T3)やチロキシン(T4)が結合することで活性化し、細胞の代謝を向上させる。TRの内在性リガンドであるT4は、分子中に4つのヨウ素原子を持つが、チロキシン類縁体のホルモン活性はヨウ素の位置や数に依存すること、ヨウ素を持たないチロニンはTRに対して活性を示さないことが報告されている。本研究の目的は、TRとT4をはじめとするTR結合性リガンドとの間の結合におけるハロゲン原子の寄与を解明し、チロニン誘導体の受容体結合機構の解明と定量的な化学物質の核内受容体結合性予測法の確立を目指すことである。本年度は、取り扱いに専用の施設が必要となる放射標識化合物を用いた試験に替わる蛍光標識化合物による試験系の確立と、それを用いたTR結合性リガンドの結合性評価を試みた。その結果、初めに、定量的な化学物質の受容体結合性を評価するのに用いる蛍光リガンドT4-C6-NBDの合成し、合成したリガンドを用いての結合試験系の確立、さらにハロゲン含有化合物の結合性評価を達成した。このことは、取扱に制限のある放射標識リガンドを用いることなく、一般の実験室においても簡便かつ高感度な結合競争試験を実施可能とするため、今後のTRsに関する研究を飛躍的に進展させることが期待される。さらに、確立した結合試験系を用いることで、臭素4置換BPA（TBBPA）やヨウ素4置換BPA（TIBPA）がTRに非常に強く結合することを明らかとした。このことは、TRsへのリガンドの結合には芳香環オルト位に対し臭素原子やヨウ素原子といった大きな置換基が必要であることを明らかとし、また、ヨウ素原子以外の置換によって結合性がさらに増強されるという化学物質リスクに関する有益な知見が得られたと考えられた。
Thyroid ホ ル モ ン let body (TRs), your whole body は の cells に 発 し, ト リ ヨ ー ド チ ロ ニ ン (T3) や チ ロ キ シ ン (T4) が す る こ と で activeness し, cell metabolic を の upward さ せ る. TR の internality リ ガ ン ド で あ る T4 は, molecular に 4 つ の ヨ ウ element atoms を hold つ が, チ ロ キ シ ン class try body の ホ ル モ ン active は ヨ ウ element や several に の position dependent す る こ と, ヨ ウ element を hold た な い チ ロ ニ ン は TR に し seaborne を て activity in さ な い こ と が report さ れ て い る. は の purpose, this study TR と T4 を は じ め と す る TR associativity リ ガ ン ド と の の combination between に お け る ハ ロ ゲ ン atomic の send を interpret し, チ ロ ニ ン inductor の by let body combined with institutions の interpret と な chemical quantitative の core from method の let body combination to establish を refers す こ と で あ る. は this year, take り Cha い に 専 with の facilities necessary と が な る radiation を identify compounds using い た test for わ に る 蛍 logo light compound に よ る test is の established と, そ れ を with い た TR associativity リ ガ ン ド の associative evaluation 価 を try み た. そ の results, early め に な chemical, quantitative の by let body associativity を review 価 す る の に with い る 蛍 light リ ガ ン ド T4 - C6 - NBD し の synthesis, synthetic し た リ ガ ン ド を with い て の combined test is の establishment, さ ら に ハ ロ ゲ ン compounds containing の associative evaluation 価 を reached し た. こ の こ と は, take Cha limitations に の あ る radiation logo リ ガ ン ド を with い る こ と な く, general の be 験 chamber に お い て も simple か つ Gao Gan degrees な combining competition test を may be applied と す る た め, future の TRs に masato す る に progress of research を leap さ せ る こ と が expect さ れ る. さ ら に, establish し た combination test department を い る こ と で, smelly, 4 replacement BPA (TBBPA) や ヨ ウ, 4 replacement BPA (TIBPA) が TR に very strong に く combining す る こ と を Ming ら か と し た. こ の こ と は, TRs へ の リ ガ ン ド の combining に は aromatic ring オ ル ト a に し seaborne smelly element atoms や ヨ ウ element atoms と い っ た big き な replacement base が necessary で あ る こ と を Ming ら か と し, ま た, ヨ ウ element atoms outside の replacement に よ っ て associativity が さ ら に raised strong さ れ る と い う chemicals リ ス ク に masato す る な beneficial knowledge が must ら れ た と exam Youdaoplaceholder0.

项目成果

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专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Importance of Receptor Conformations in Docking Calculation-Based Risk Assessment for Endocrine Disruptors against Estrogen Receptor α
受体构象在基于对接计算的雌激素受体α内分泌干扰物风险评估中的重要性
  • DOI：
    10.1021/acsomega.9b00050
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    ACS Omega
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Kesamaru Hitoshi;Suyama Keitaro;Nose Takeru
  • 通讯作者：
    Nose Takeru
ビスフェノールAへのハロゲン原子導入によるエストロゲン関連受容体γ型への結合および生物活性への影響の評価
双酚A中引入卤素原子对与雌激素相关受体γ型结合的影响及生物活性评价
  • DOI：
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    袈裟丸仁志;巣山慶太郎;野瀬健
  • 通讯作者：
    野瀬健
ハロゲン置換ビスフェノールAアナログのHeLa細胞に対する細胞毒性
卤素取代的双酚 A 类似物对 HeLa 细胞的细胞毒性
  • DOI：
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    袈裟丸仁志;金子周平;大久保貴史;笠谷和見;巣山慶太郎;野瀬 健
  • 通讯作者：
    野瀬 健
ハロゲン化ビスフェノールAの核内受容体RORγに対する結合性のドッキング計算および結合試験による評価
使用对接计算和结合测试评估卤化双酚 A 与核受体 RORγ 的结合
  • DOI：
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    笠谷和見;袈裟丸仁志;金子周平;大久保貴史;巣山慶太郎;劉暁輝;松島綾美;野瀬健
  • 通讯作者：
    野瀬健
ビスフェノールAへのハロゲン置換基の導入による細胞増殖活性と細胞毒性の変化
双酚A引入卤素取代基导致细胞增殖活性和细胞毒性的变化
  • DOI：
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    袈裟丸仁志;金子周平;大久保貴史;笠谷和見;巣山慶太郎;野瀬 健;袈裟丸仁志
  • 通讯作者：
    袈裟丸仁志
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