脳形成時におけるＲＮＡ編集の生理的役割の解明

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ADAR1によって触媒されるRNA編集は、内在RNAがセンサー分子MDA5によって非自己として認識されることを回避するためのRNA修飾である。ADAR1は脳において高発現しているが、その生理的意義は未解明である。そこで、ADAR1 floxマウスとNestin-Creマウスを交配させ、脳特異的にADAR1を欠損するマウスを樹立したところ、生後2日以内に死亡することが判明した。本研究では、本マウスが致死となる理由を調べ、脳形成時におけるRNA編集の生理的意義を解明することを目的とする。前年度に引き続き、① 脳特異的ADAR1欠損マウスにおける異常の探索、② MDA5経路の活性化の有無について解析を実施した。① Nestinは神経細胞以外にも発現するため、ADAR1 floxマウスと神経細胞特異的なTau-Creノックインマウスを交配させたところ、本マウスも生後間もなく死亡することを発見した(前年度)。このため、今年度は解析匹数をさらに増やして検討したところ、Nestin-Creの場合と同様に生後2日以内に死亡することを確認した。さらに、前年度に引き続き、免疫染色やin situ hybridizationなどの病理学的解析を進めた。特に、生死に影響することから、嚥下や呼吸の制御に重要な脳幹部を中心にして解析したが、解剖学的に明らかな異常や炎症像を掴むことはできなかった。② これらのマウスが示す生後致死が、MDA5活性化によって引き起こされるものかどうかを前年度に引き続き検証した。その結果、Nestin-Creと同様に(前年度)、Tau-CreでADAR1を欠損させた場合においても、MDA5との2重欠損では致死を回避することができないことが判明した。以上の結果から、MDA5に依存しない経路で生後致死を呈していると考えられ、ADAR1の新たな役割が関与していることが示唆された。