ヒト肺癌検体を用いたゲノム・メタボローム解析によるバイオマーカー・治療標的の解明

使用人类肺癌样本通过基因组/代谢组分析阐明生物标志物和治疗靶点

• 批准号: 18J12516
• 负责人: 増澤 啓太
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12516/
• 关键词: 非小細胞肺癌; メタボローム解析; レクチンアレイ; フコース糖鎖; 転移能; フコース転移酵素; 糖ヌクレオチド; 糖鎖; フコシル化; がん代謝

癌細胞では旺盛な増殖や転移を支えるため、代謝様式を改変する代謝リプログラミングが起きている。我々は、肺癌に特徴的な代謝因子、パターンを明らかにするため、肺癌手術症例で癌部組織と非癌部組織をペアで保存するバイオバンク検体を用いて代謝を評価する事にした。非小細胞肺癌全9症例由来の癌部・非癌部組織合わせて18検体分のメタボローム解析を行った。得られた代謝産物の定量データから主成分解析を行い肺癌組織と正常肺組織で代謝プロファイルが異なる事が明らかにした。申請者は、肺癌組織で上昇していたGDP-L-fucoseというフコース糖鎖修飾の基質となる代謝物に注目した。肺癌組織では正常肺組織と比較して、GDP-fucose de novo合成経路の律速酵素であるGMDS, TSTA3の発現が有意に上昇していた。またレクチンアレイにより糖鎖プロファイリングを行った所、フコース転移酵素であるFUT3が高発現の肺癌組織でフコース糖鎖が上昇していた。肺癌特異的なフコース糖鎖が肺癌の進展に関与しているかを明らかにする為、肺癌細胞株を用いた実験を行った。GDP-fucose合成酵素の阻害活性を有する6アルキニルフコースはフコース糖鎖修飾を阻害する事で肺癌細胞株の増殖能、浸潤能をin vitroで抑制した。また、FUT3が肺癌細胞株の浸潤能、転移能を増大させる事をin vitro, in vivoの実験で明らかにした。最後に既報の肺癌切除症例のデータベースを解析した所、FUT3やTSTA3の高発現群は低発現群と比較して予後不良である事を明らかにした。以上より、肺癌組織ではGDP-fucose de novo合成経路の活性化及びフコース転移酵素（FUT3）の発現により細胞表面にフコシル化が起こる事、GDP-fucose de novo合成経路やFUT3が肺癌に対する治療標的となりうる事を明らかにした。

Cancer cells で は exuberant な raised colonization や planning with moving を え る た め, metabolic change others type を - す る metabolic リ プ ロ グ ラ ミ ン グ が up き て い る. I 々 は, lung に 徴 な metabolic factors, パ タ ー ン を Ming ら か に す る た め cases, lung surgery department organization と で carcinoma a cancer department organization を ペ ア で save す る バ イ オ バ ン ク を 検 body with い て metabolic を review 価 す る matter に し た. The origin of all 9 cases of non-small cell lung cancer is a combination of the cancerous part and the non-cancerous part of the tissue, which are わせて18検 body divisions, <s:1> メタボロ ム ム analysis, を rows, った. Have ら れ た metabolites の quantitative デ ー タ か ら principal component analytical を line い lung tissue と metabolism of normal lung tissue で プ ロ フ ァ イ ル が different な る matter が Ming ら か に し た. Applicants は rising, lung tissue で し て い た GDP - L - fucose と い う フ コ ー ス sugar lock modified の matrix と な る metabolites に attention し た. Lung cancer tissue で で normal lung tissue と compared with <s:1> て, GP-fucose de novo synthesized the であるGMDS, TSTA3 <s:1> showed が intentional に increase, て て た た た た. ま た レ ク チ ン ア レ イ に よ り sugar lock プ ロ フ ァ イ リ ン グ を line っ た, フ コ ー ス planning shift enzyme で あ る FUT3 が high 発 の lung cancer now で フ コ ー ス sugar が lock up し て い た. Lung cancer specific な フ コ ー ス sugar lock が の lung cancer progress に masato and し て い る か を Ming ら か に す る for, lung cancer cell lines を い た be 験 を line っ た. GDP - fucose を の resistance against synthetic enzyme activity have す る 6 ア ル キ ニ ル フ コ ー ス は フ コ ー ス sugar lock modified を resistance against す る で lung cancer cell lines の raised colonization can, can infiltrate を in vitro で inhibit し た. ま た, FUT3 が lung cancer cell lines can の infiltration, planning can move を raised large さ せ を る things in vitro, in vivo の be 験 で Ming ら か に し た. Finally に newspaper の both cases lung cancer resection の デ ー タ ベ ー ス を parsing し た, FUT3 や TSTA3 の high 発 group is now low は 発 now と compare し て in bad after で あ る matter を Ming ら か に し た. The above よ よ, the <s:1> activation of the GDP-fucose de novo synthesis pathway in lung cancer tissues and the びフコ ス転 ス転 ス転 enzyme-moving enzyme (FUT3) <s:1> occurrence of によ cell surface にフコシ activation が play a <s:1> る event, GDP-fucose de Novo 経 road や FUT3 が lung cancer に す seaborne る therapeutic target と な り う る matter を Ming ら か に し た.

项目成果

各種血管新生阻害剤が肺がん細胞の代謝に与える影響の検討

考察各种血管生成抑制剂对肺癌细胞代谢的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: 増澤啓太;荒井大輔;安田浩之;額賀重成;池村辰之助;川田一郎;江本桂;杉浦悠毅;末松誠;副島研造;別役智子
• 通讯作者: 別役智子

血管新生阻害剤が肺癌細胞の代謝に与える影響の検討

血管生成抑制剂对肺癌细胞代谢影响的研究

• 发表时间: 2018
• 作者: 増澤啓太;荒井大輔;安田浩之;額賀重成;川田一郎;猶木克彦;江本桂;杉浦悠毅;末松誠;副島研造;別役智子
• 通讯作者: 別役智子

GDP-L-fucose synthase and FUT3 promote lung cancer metastasis via aberrant glycosylation

GDP-L-岩藻糖合酶和 FUT3 通过异常糖基化促进肺癌转移

• 发表时间: 2019
• 作者: Hirano T;Yasuda H;Hamamoto J;Nukaga S;Masuzawa K;Kawada I;Naoki K;Niimi T;Mimasu S;Sakagami H;Soejima K;Betsuyaku T;増澤啓太
• 通讯作者: 増澤啓太

Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations

• DOI: 10.1073/pnas.1819430116
• 发表时间: 2019-05-14
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Ikemura, Shinnosuke;Yasuda, Hiroyuki;Soejima, Kenzo
• 通讯作者: Soejima, Kenzo

IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
• 发表时间: 2020-04-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Manabe, Tadashi;Yasuda, Hiroyuki;Soejima, Kenzo
• 通讯作者: Soejima, Kenzo