权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

神経変性疾患に関わるタンパク質のミスフォールディングと毒性発揮のメカニズム解明

阐明神经退行性疾病中蛋白质错误折叠和毒性的机制

基本信息

批准号：
18J12708
负责人：
安齋樹
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University (2019)Keio University (2018)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）は、銅・亜鉛イオンを結合する金属タンパク質で、反応性の高い活性酸素であるスーパーオキシドを過酸化水素と酸素分子に変換する重要な酵素である。一方、SOD1のミスフォールディングは、一部の筋萎縮性側索硬化症（ALS）にみられる病理学的変化で、ミスフォールドしたSOD1がALSの発症に関与することが提案されているものの、その詳細は明らかでない。そこで本研究では、ALS患者の病変部位である脊髄において、酸化ストレスを示すマーカーの値が非常に高く、様々な生体分子が酸化されやすい状況にあることに着目した。特に、SOD1が産生する過酸化水素は酸化剤として機能することから、SOD1は酸化されることでミスフォールドするのではないかと考えた。SOD1は4つのシステインを有しており、そのうち2つ（Cys57とCys146）は分子内ジスルフィド（S-S）結合を形成している。残り2つ（Cys6とCys111）は還元したチオール（-SH）として存在するが、SOD1が産生する過酸化水素によってCys111が選択的にスルフェン酸（-SOH）へと酸化されることが分かった。さらに、結合していた銅・亜鉛イオンが解離すると、タンパク質構造が大きく揺らぎ、通常は離れた位置にあるCys6がCys111のスルフェン酸を攻撃して、Cys6とCys111の間でS-S結合を形成した。つまり、酸化ストレスの増大と銅・亜鉛イオンの解離によって、2つのS-S結合を持った異常なSOD1（SOD1^2SS）が形成することを見出した。さらに、このSOD1^2SSは、凝集して不溶性の沈殿になりやすく、運動ニューロン様の培養細胞であるNSC-34に添加すると毒性を示すことから、SOD1^2SSがALSの発症に関与する可能性が考えられた。

Copper (SOD1) is an important enzyme for the exchange of highly reactive acids with copper (SOD1). On the one hand, SOD1 activity is related to the pathological changes in some cases of atrophic lateral sclerosis (ALS), and SOD1 activity is related to the development of ALS. The details of this proposal will be clear. Therefore, this study is based on the fact that the value of acidification is very high in the affected areas of ALS patients, and the conditions of acidification of biological molecules are very different. In particular, SOD1 is produced in the presence of an acid. SOD1 has 4 Residue 2 (Cys6 and Cys111) is the only acid in the acid chain (-SH). In addition, in the case of copper and lead, the structure of the copper and lead is usually separated from each other. In the case of copper and lead, the structure of the copper and lead is separated from each other. In the case, the structure of copper and lead is separated from each other. In the structure of copper and lead, the The formation of SOD1 (SOD1^2SS) was observed due to the increase in the activity of copper, lead and sulfur. In addition, SOD1^2SS may be involved in the development of ALS due to the toxicity of NSC-34 added to cultured cells in the form of aggregates, aggregates and insoluble substances.