肺がんにおけるｘＣＴ依存的アミノ酸輸送を介した足場非依存性増殖能の獲得メカニズム

肺癌中通过xCT依赖的氨基酸转运获得不依赖贴壁的生长能力的机制

• 批准号: 18J14396
• 负责人: 推名 健太郎
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J14396/
• 关键词: xCT; 肺がん; 代謝; がん幹細胞

本年度においては基礎研究はもとよりリキッドバイオプシー検体の解析、ドラッグデリバリーシステム化薬剤の薬効評価等いくつもの共同研究に携わり、2019度のみでも2本の論文への貢献（Cancer Sci, 2019, Cancer Sci, 2019）、さらに一本のeditorialの執筆を行った（Changhai Chest, 2019）。xCT阻害に対して感受性の低い癌細胞の代謝変化メカニズムを見出し、その阻害剤も同定しており今後の臨床応用が期待されています。更に本特別研究員として支援を受ける中で自身のプロジェクトにも一貫して取り組み、肺がんの中でも特に悪性度及び予後の悪い小細胞肺がんのheterognenityに着目した研究を行った。SCLCは近年、ASCL1、NeuroD1、YAP1、POU2F3の発現の違いにより、神経内分泌性SCLC(NE)と非神経内分泌性SCLC(non-NE)を含む分子サブタイプに分類される。ASCL1とNEUROD1はNEの分化に必須の転写因子として知られているが、YAP1とPOU2F3はSCLC細胞のnon-NE表現型に寄与する。in silicoの解析においてxCT発現とフェロトーシス感受性の逆相関を見出した。細胞株にxCTを遺伝子導入することでxCTがフェロトーシス感受性のマーカーになることを確認した。次に、xCT阻害剤SSZはこれらの細胞株の増殖を抑制する効果が高いことが明らかにし、xCTを標的とした治療がSCLCに有効である可能性を見出した。このSCLCにおけるxCT発現がYAP及びneuroendocrine differentiationによって変化することを見出し、現在論文投稿となる。

在今年，我不仅参与了基础研究，而且还分析了液体活检标本并评估药物递送系统化药物的药物疗效，并仅在2019年的学位上促成了两篇论文（Cancer SCI，2019，Cancer SCI，2019年），并写了一份社论（Changhai Chest，2019年）。已经发现了对XCT抑制不太敏感的癌细胞中代谢改变的机制，并且已经鉴定出对这些抑制剂的抑制剂，并且预计未来的临床应用。此外，在获得特殊研究人员的支持时，他一直从事自己的项目，专注于异性，小细胞肺癌，其恶性肿瘤和预后特别差。由于ASCL1，NeuroD1，YAP1和POU2F3的表达差异，最近已将SCLC分类为包括神经内分泌SCLC（NE）和非神经内分泌SCLC（非NE-NE）的分子亚型。尽管ASCL1和NeuroD1被称为NE分化必不可少的转录因子，但YAP1和POU2F3有助于SCLC细胞的非NE表型。在对计算机中的分析中，我们发现XCT表达与屈存敏感性之间存在逆相关性。已经证实，XCT是通过将XCT转染到细胞系中的铁凋亡敏感性的标记。接下来，揭示了XCT抑制剂SSZ在抑制这些细胞系的生长方面非常有效，并且发现针对XCT的治疗可能在SCLC中有效。有人发现，该SCLC中的XCT表达会因YAP和神经内分泌分化而改变，目前是论文提交。

项目成果

xCT expression confers cancer stem-like properties in SCLC cells

xCT 表达赋予 SCLC 细胞癌症干细胞样特性

• 发表时间: 2019
• 作者: 推名 健太郎;山崎 淳太郎;大槻 雄士;平田 雄紀;岡崎 章悟;土橋 賢司;サンペトラ オルテア;光石 陽一郎;高橋 史行;高橋 和久;佐谷 秀行;永野 修
• 通讯作者: 永野 修

Evidence for treatment with anti-PD-1 antibody for thymic cancer: how to identify patients most likely to benefit

使用抗 PD-1 抗体治疗胸腺癌的证据：如何识别最有可能受益的患者

• DOI: 10.21037/shc.2019.10.02
• 发表时间: 2019
• 期刊: Shanghai Chest
• 作者: Suina Kentaro;Shukuya Takehito
• 通讯作者: Shukuya Takehito

Clinical features of squamous cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearrangement: a retrospective analysis and review.

• DOI: 10.18632/oncotarget.25257
• 发表时间: 2018-05-08
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Watanabe J;Togo S;Sumiyoshi I;Namba Y;Suina K;Mizuno T;Kadoya K;Motomura H;Iwai M;Nagaoka T;Sasaki S;Hayashi T;Uekusa T;Abe K;Urata Y;Sakurai F;Mizuguchi H;Kato S;Takahashi K
• 通讯作者: Takahashi K