薬剤性肝障害の進展機序の解明；特に，起炎因子が免疫細胞の発現と機能に与える影響

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炎症の起点として，傷害・壊死細胞から放出されるDamage-Associated Molecular Patterns（DAMPs）の関与が注目されている．代表的なものにHigh mobilitygroup boxes（HMGBs）があり，HMGB1はToll-like receptor 4（TLR4）や糖終末代謝物受容体（RAGE）を受容体とするとの報告がある．しかし，HMGB1の起炎因子としての役割については不明な点が多い．本研究では，薬剤誘発性肝細胞傷害におけるHMGB1と，炎症細胞の特徴について解析を行った．肝細胞傷害を起こす薬剤としてチオアセトアミドを選択し，チオアセトアミド単独投与群と，チオアセトアミド投与後にHMGB1中和抗体を投与した群の肝組織を用いて，病理組織学的評価，リアルタイムPCR法による炎症性サイトカインを解析した．病理組織学的に，チオアセトアミド投与後12時間から軽度の肝細胞壊死とマクロファージと好中球の浸潤がみられ，免疫組織化学での陽性細胞数はHMGB1中和群で有意に少なかった．さらに，投与後24時間で肝逸脱酵素値はHMGB1中和群で有意に低値を示した．リアルタイムPCR法では，炎症性サイトカイン（IL-6）とマクロファージ遊走因子（MCP-1）がHMGB1中和群で有意に低かった．さらに，蛍光免疫染色でTAA投与後6時間でHMGB1の核から細胞質への移行を認めた．ウエスタンブロット法でTLR4のシグナル分子やMAPキナーゼの発現量が両群で有意差が認められなかったことから，さらに上流の分子に注目したところ，RAGEの特異的分子であるDia-1の発現が中和抗体投与群で低下していた．以上の事から，化学物質による肝細胞の傷害に応じて放出されたHMGB1が，RAGEを介して炎症を進展させ，好中球の動員やマクロファージの活性化に関与していると考えられる．