ＧＰＲ１２０を介した新規アミロイドβ分解活性制御機構の解明

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当該年度は、昨年度に確立した初代培養グリア細胞を用いた実験系を用いて、GPR120によるAβ分解活性の抑制機構を明らかにすることを目指した。これまで本研究では、GPR120選択的アンタゴニストAH7614の投与が初代培養グリア細胞の有するAβ分解活性を上昇させることを見出していた。そこでこの分子メカニズムを明らかにするために、AH7614投与細胞を用いて、既知のAβ分解酵素およびその内因性調節分子を対象としたqRT-PCRを行った。その結果、TIMP3とTIMP4の発現量が有意に低下することが分かった。これらの分子はAβ分解酵素であるMMP2、MMP9、MMP14の活性を阻害することが知られている。そこで、これらのMMPをターゲットとしたノックダウン実験および阻害剤実験をおこなったところ、AH7614投与によって、MMP14によるAβ分解活性が上昇していることが明らかになった。加えて、GPR120のノックダウンによりMMPによるAβ分解活性が上昇することと、TIMP3およびTIMP4の発現量が低下することを確認した。また、アルツハイマー病モデルマウスへのAH7614とMMP阻害剤の脳内注射実験から、AH7614投与がMMPによるAβ分解活性を上昇させることが示唆された。以上から、GPR120シグナルがMMPによるAβ分解活性を抑制していることが明らかになった。この機構には特にAβ分解酵素であるMMP14、およびその内因性阻害分子であるTIMP3、TIMP4の発現・活性制御が関連している可能性がある。また、GPR120のアンタゴニスト投与が脳内Aβ量を減少させたことから、GPR120およびそのシグナルに関連する分子が新たな創薬ターゲットなることが期待できる。