有機カチオントランスポーターＯＣＴ２の内在性機能プローブ探索および生理機能の解明

寻找内源性功能探针并阐明有机阳离子转运蛋白OCT2的生理功能

基本信息

  • 批准号：
    18J15304
  • 负责人：
    三宅 健之
  • 金额：
    $ 0.96万
  • 依托单位：
    The University of Tokyo
  • 依托单位国家：
    日本
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份：
    2018
  • 资助国家：
    日本
  • 起止时间：
    2018-04-25 至 2020-03-31
  • 项目状态：
    已结题

项目摘要

申請者はこれまで、実験動物のメタボローム解析、GWASデータベース等を活用したアプローチによって、薬物トランスポーターOCT2/MATE2-Kの新規内在性基質としてN1-methyladenosine（m1A）を同定し、その主排泄経路が腎排泄であること、腎排泄においてOCT2/MATEを介した尿細管上皮細胞への取り込み・排出が主要な役割を担うことを実験動物を用いて明らかにした。この知見をヒトに敷衍し、薬物トランスポーターの機能マーカーとしてのm1Aの有用性を確認するために臨床試験を実施した。OCT2/MATEの典型的基質薬であるmetforminと、MATE阻害剤pyrimethamineあるいはplaceboを併用投与し、m1Aの血漿中濃度推移や尿中排泄の変動をmetforminと比較した。placebo期の測定結果から、m1Aの血漿中濃度や腎クリアランスは健常人における日内変動や個人間差が比較的小さいこと、腎クリアランスにおいて尿細管分泌の寄与が大きいことが明らかとなり、既知の内在性OCT2/MATE基質と比較して有用な特性をもつと考えられた。Pyrimethamine投与によって、血漿中m1A濃度の上昇は見られなかったものの、腎クリアランスは用量依存的に低下し、その低下率はmetforminのそれと強い相関を示した。以上の結果から、m1Aの腎クリアランスはヒトにおいてMATEの機能低下を反映するマーカーとなると考えられた。他方、トランスポーターの機能を左右する要因として、遺伝子変異に伴う発現量の個人差にも着目した。m1Aの血清中濃度に関するGWASの結果に基づいてレポーターアッセイを行い、イントロン中のSNPであるrs315987の周辺領域がOCT2のエンハンサーとして機能すること、またその活性を転写因子Sp1が担うことを示唆する結果を得た。
Applicants は こ れ ま で, be 験 animal の メ タ ボ ロ ー ム parsing, GWAS デ ー タ ベ ー ス etc を use し た ア プ ロ ー チ に よ っ て, 薬 ト ラ ン ス ポ ー タ ー OCT2 / MATE2 - K の new rules internality matrix と し て N1 - methyladenosine (battle) を し, そ の main drainage 経 road が kidney row Drain で あ る こ と, renal excretion に お い て OCT2 / MATE を interface し た urine tubule epithelial cells へ の take り 込 み cut を bear う, eduction が main な service こ と を be を 験 animals with い て Ming ら か に し た. こ の knowledge を ヒ ト に elaborate し, 薬 ト ラ ン ス ポ ー タ ー の function マ ー カ ー と し て の battle の usefulness を confirm す る た め に clinical test を be applied し た. The typical matrix drug of OCT2/MATE <s:1> であるmetforminと, the MATE inhibitor pyrimethamineある ある と placeboを, and the combined administration of <s:1> and m1A <s:1> with the plasma concentration shift や urinary excretion <s:1> change をmetforminと were compared with た た. Placebo phase の determination results か ら, battle の concentration in plasma や renal ク リ ア ラ ン ス は healthy normal に お け る days - moving が や individual difference to compare small さ い こ と, kidney ク リ ア ラ ン ス に お い て urine tube secretion の send with が き い こ と が Ming ら か と な り, both known の internality OCT2 / MATE と comparison matrix し て な useful features Youdaoplaceholder0 を と と と take えられた. Cast with Pyrimethamine に よ っ て rise, battle in plasma concentration の は see ら れ な か っ た も の の, kidney ク リ ア ラ ン ス は low dosage dependent に し, そ の low rate は metformin の そ れ と strong い phase masato を shown し た. の above results か ら, battle の renal ク リ ア ラ ン ス は ヒ ト に お い て MATE の function low を reflect す る マ ー カ ー と な る と exam え ら れ た. Fang, ト ラ ン ス ポ ー タ ー の function about を す る by と し て, but 伝 sub - different に う 発 amount is の individual difference に も with mesh し た. Battle の concentration in serum に masato す る GWAS の results に づ い て レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ を い, イ ン ト ロ ン の in SNP で あ る rs315987 の weeks 辺 field が OCT2 の エ ン ハ ン サ ー と し て function す る こ と, ま た そ を の activity planning write factor Sp1 が bear う こ と を in stopping す た を る results.

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
東京大学大学院薬学系研究科プレスリリース
东京大学药学研究生院新闻稿
  • DOI：
  • 发表时间：
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
  • 通讯作者：
Identification of N1-methyladenosine as a surrogate biomarker for drug interaction studies involving OCT2
鉴定 N1-甲基腺苷作为涉及 OCT2 的药物相互作用研究的替代生物标志物
  • DOI：
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Takeshi Miyake;Tadahaya Mizuno;Tatsuki Mochizuki;Miyuki Kimura;Shunji Matsuki;Shin Irie;Ichiro Ieiri;Kazuya Maeda;and Hiroyuki Kusuhara
  • 通讯作者：
    and Hiroyuki Kusuhara
Pfizer Inc.(米国)
辉瑞公司（美国）
  • DOI：
  • 发表时间：
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
  • 通讯作者：
Elucidation of N1-methyladenosine as a potential endogenous probe for the transport activity of OCT2
阐明 N1-甲基腺苷作为 OCT2 转运活性的潜在内源性探针
  • DOI：
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Takeshi Miyake;Tadahaya Mizuno;Kazuya Maeda;and Hiroyuki Kusuhara
  • 通讯作者：
    and Hiroyuki Kusuhara
Investigation of intronic polymorphisms and transcription factors that could be associated with interindividual difference in the OCT2 expression
与 OCT2 表达个体间差异相关的内含子多态性和转录因子的研究
  • DOI：
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
  • 影响因子：
    0
  • 作者：
    Miyake T;Mizuno T;Ieiri I;Hirota G and Kusuhara H
  • 通讯作者：
    Hirota G and Kusuhara H
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