免疫細胞レクチンＳｉｇｌｅｃ－７の新奇シアル酸結合様式とその免疫制御機構の解明

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Siglec-7はヒトNK細胞や単球など主に免疫細胞に発現する免疫受容体の１つであり、細胞表面や分泌タンパク質に修飾する糖鎖の構成分子であるシアル酸と結合し免疫を制御している。Siglec-7の認識するシアル酸含有糖鎖構造は複数種類存在することが知られており、その複雑な結合の仕組みと生物学的意義は未解明である。Siglec-7の複雑なシアル酸認識機構とその免疫制御機構の解明は糖鎖を介した免疫機構の理解には欠かせない。（実績１）Siglec-7の結合機構の研究： Siglec-7における新規結合部位Site 2に存在する結合へ関与する重要なアミノ酸を発見した。Siglec-7が機能的な2つの結合サイトを通じてリガンドと相互作用しており、それぞれの結合サイトには必須のアルギニン残基が存在することを明らかにした。（実績２）Siglec-7のリガンド担体タンパク質の同定とそのリガンド生合成機構の解明： Siglec-7の細胞表面への結合性が高い血球系がん細胞を用いて、リガンドの担体タンパク質の同定をした。さらに、Siglec-7が認識する糖鎖構造の生合成酵素として、2つのシアル酸転移酵素遺伝子を同定した。以上の結果から、同定した担体タンパク質に修飾する、2つのシアル酸転移酵素によって生合成される糖鎖構造の重要性を示した。（実績３）Siglec-7を介した免疫制御機構の解明：Siglec-7が結合するリガンドの担体タンパク質を高発現したがん細胞が、Siglec-7を介してNK細胞の細胞障害性を抑制することを明らかにした。今後はより詳細な免疫制御機構を理解するために、細胞表面におけるSiglec-7 とリガンドおよび、免疫シナプス内での様々な免疫受容体の局在性を時空間的に解析する必要がある。これらの見識が深まることで、新薬開発の基盤になると考える。