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α７ニコチン受容体の経時的発現動態解析と炎症応答抑制機序の解明

分析α7烟碱受体随时间的表达动态并阐明炎症反应抑制机制

基本信息

批准号：
18J21166
负责人：
三原大輝
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

α7nAChR (以下α7) は、アルツハイマーの標的分子として着目されてきた。近年、α7はマクロファージ等の免疫担当細胞にも発現し、同受容体の活性化が炎症やアレルギー応答を抑制することが多数報告されており、α7は様々な疾患の病態生理機能を担う可能性がある。しかし、α7と線維化に関してはほとんど報告されていない。そこで本年度は、in vivoの病態モデルにおけるα7の機能解析を①肝臓線維症モデル、②腹膜線維症モデルの2モデルにおいて行った。①肝臓線維症モデルには四塩化炭素誘発性の肝線維症モデルを採用した。経時的に肝臓の含有コラーゲン量を測定すると、1.5週が「線維化進行期」、4週が「線維化完了期」であることが判明した。そこで野生型マウスとα7欠損マウスで肝臓線維症モデルを作製すると、線維化進行期ではα7欠損マウスにおいて線維化促進遺伝子のmRNA発現が抑制され、線維化完了期ではα7欠損マウスにおいて含有コラーゲン量が抑制された。以上からα7は線維化を促進するシグナルに関与していることが予測された。そこで、そのシグナルを詳細に解析するため、α7のリガンドであるアセチルコリンを合成する酵素、アセチルコリントランスフェラーゼ (ChAT) の発現を蛍光免疫染色により分布を解析すると、四塩化炭素により障害をうけた肝細胞でChATを発現していることが見いだされた。次にα7の発現細胞の同定を試みた。本年度は肝臓の線維化において最も重要な役割を担う肝星細胞に着目した。発現を解析すると、静止型肝星細胞では発現が見られなかった一方で、活性型肝星細胞でα7の発現が確認された。②メチルグリオキサール (MGO) を用いて野生型マウス、α7欠損マウスで腹膜線維症モデルを作製し、線維化の進行度を測定した。その結果、肝臓線維化モデルと同様に、α7欠損マウスにおいて線維化は有意に抑制された。

The α7nAChR (hereinafter referred to as α7) と, アハハハハたた <s:1> target molecules とて target molecules されてされて target molecules. In recent years, alpha 7 はマクロファージ bear の immune cells such as にも発し now, with the body の activeness が inflammation やアレルギー応 answer を inhibit することが most reports されており, alpha 7 は others 々のな disease pathological physiology を bear う possibility がある. <s:1> ほとん <s:1>, α7と line dimensionalization に relationship ててほとんほとん <e:1> report されてなななな. そこでは this year, in vivo の pathological モデルにおける alpha 7 の function analytical を (1) female line d liver disease モデル, (2) peritoneal line d モデルの 2 モデルにおいて line った. ① Hepatic linulopathy モデにに tetrasylcarboxyl-induced hepatic linulopathy モデを is treated with <s:1> た. 経に when a routine liver の contains コラーゲをン quantity determination すると, 1.5 weeks がが 4 weeks "line d active stage", "line d finished period" であることが.at した. そこで wild-type マウスと alpha 7 owe loss マウスで perforatien line d liver disease モデルを cropping すると, line d active stage では alpha 7 owe loss マウスにおいて line dimensions promote heritage 伝 son の mRNA 発 now が inhibit され phase, line d finished では alpha 7 owe loss マウスにおいて contains コラーゲン quantity が inhibit された. The above をらα7 <s:1> line dimensionalization を promotes するシグナにに relationship with <s:1> てるるるとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがとがされた is measured された. そこで, そのシグナルを detailed analytical すにるため, alpha 7 のリガンドであるアセチルコリンを synthetic する enzyme, アセチルコリントランスフェラーゼ (ChAT) の発 now を蛍 light immune dyeing により distribution を parsing すると, four salt carbon により handicap of をうけた hepatocellular で ChAT を発 now していることが see いだされた. The next にα7 assay shows that the cells are を and みた. This year, the most important な work in the maintenance of <s:1> hepatic coruclitis にお and て is を and う. The に work of hepatic star cells is た and た. 発 now を parsing すると, static type liver astrocyte では発が now see られなかっでた party type, active liver astrocyte で alpha 7 の発が now confirmed された. (2) メチルグリオキサール (MGO style) をいて wild-type マウス, alpha 7 owe damage マウスで peritoneal line d disease モデルを cropping し, line d の degrees を determined した. Youdaoplaceholder0 results, hepatic line dimensionalization モデモデとと is the same に, α7 underdamage <s:1> ウスにおてて line dimensionalization された intentionally に inhibits された.