抗がん剤誘発末梢神経障害の機序解明とシュワン細胞再髄鞘化を基盤とした治療法の探索

阐明抗癌药物引起的周围神经病变的机制并探索基于雪旺细胞髓鞘再生的治疗方法

基本信息

批准号：
18J21240
负责人：
小柳円花
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

(1) 抗がん剤誘発末梢神経障害 (CIPN) バイオマーカーの探索、(2) CIPN発症機構の解明、(3) CIPN予防/治療薬の探索のための検討を行った。(1)・(2) 前年度までに、タキサン系抗がん剤（パクリタキセル/ドセタキセル）の投与後に脱分化シュワン細胞から血中に分泌されるgelectin-3（Gal-3）が末梢神経へのマクロファージの誘因を惹起し、これがタキサン系抗がん剤誘発CIPNの発症の一因となっている可能性を明らかにした。今年度は、タキサン系抗がん剤処置後のシュワン細胞におけるGal-3の発現増加は、NF-κB p65サブユニットの活性化を介すること、paclitaxel投与後のマウス坐骨神経に浸潤したマクロファージの炎症性フェノタイプへの分化はGal-3以外の分子によって惹起されている可能性を新たに明らかにした。一連の研究成果をまとめ、Cancer Resに投稿し、受理・掲載に至った。(3) PDE3選択的阻害薬であるcilostazolがシュワン細胞の分化誘導促進効果を有していること、および、paclitaxelによって惹起されるシュワン細胞の脱分化・脱髄およびCIPNモデルマウスにおける痛覚過敏反応が抑制することを明らかにした。この研究成果をNeuropharmacologyに投稿し、掲載された。ハイスループットスクリーニングにより同定した、強力なシュワン細胞の分化誘導効果を持つ候補薬Xを用いて検討を行った。候補薬Xの予防的投与により、paclitaxel誘発CIPNモデルマウスにおける血中Gal-3濃度の増加および痛覚過敏反応が抑制されることを明らかにした。

（1）探索抗癌药物诱导的周围神经病（CIPN）生物标志物，（2）阐明CIPN发育机制，以及（3）探索CIPN预防/治疗药物。（1）和（2）到上一年，据透露，在施用紫杉烷抗癌药物（Paclitaxel/Docetaxel）后，凝胶蛋白3（GAL-3）被推导的schwann细胞分泌到血液中，导致巨噬细胞诱导巨噬细胞为外围神经诱导，这可能会导致对抗癌症的抗癌症的发展。今年，我们新透露，在治疗紫杉烷抗癌药物治疗后GAL-3的表达增加是由NF-κBp65亚基的激活介导的，并且比分子其他分子可能引起的巨甲甲甲苯甲甲基在炎症现象中渗透到paclitaxel进入炎症现象后渗透小鼠坐骨神经的巨噬细胞的分化可能是其他分子引起的。该研究的结果被汇编并提交给癌症，并被接受和发表。（3）我们已经透露，PDE3选择性抑制剂西洛唑唑具有促进Schwann细胞分化诱导的作用，并且抑制了Schwann细胞的去分化和去分化和脱髓鞘性以及paclitaxel诱导的CIPN模型小鼠中的Hyperalgeia反应。这项研究的结果已发布到神经药理学并发表。使用候选药物X进行了研究，该药物X对诱导Schwann细胞分化具有有效的作用，这通过高通量筛选确定。我们已经表明，在紫杉醇诱导的CIPN模型小鼠中，预防候选药物X的预防抑制抑制血液GAL-3浓度和痛觉过敏的反应。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

抗がん剤副作用の発症原因を新たに同定－新規の根本的予防・治療法の開発に向けて－

新发现的抗癌药物副作用的原因 - 致力于开发新的根本预防和治疗方法 -

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Possible involvement of immune response mediated by Schwann cells in paclitaxel-induced peripheral neuropathy

雪旺细胞介导的免疫反应可能参与紫杉醇诱导的周围神经病变

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Madoka Koyanagi;Satoshi Imai;Mayuna Matsumoto;Yuki Iwamitsu;Takashi Ogihara;Ren Hiraiwa;Mpumelelo Ntogwa;Yuki Sato;Shunsaku Nakagawa;Tomohiro Omura;Atsushi Yonezawa;Takayuki Nakagawa;Kazuo Matsubara
通讯作者：
Kazuo Matsubara

Schwann cell-mediated immune response participates in paclitaxel-induced peripheral neuropathy pathogenesis

雪旺细胞介导的免疫反应参与紫杉醇诱导的周围神经病变的发病机制

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Madoka Koyanagi;Satoshi Imai;Mayuna Matsumoto;Yuki Iwamitsu;Mamiko Saigo;Mpumelelo Ntogwa;Ren Hiraiwa;Takashi Ogihara;Takayuki Nakagawa;Kazuo Matsubara
通讯作者：
Kazuo Matsubara

タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の発症におけるシュワン細胞由来マクロファージ誘引因子の関与

雪旺细胞源性巨噬细胞吸引因子参与紫杉烷类抗癌药物诱导的周围神经病变的发生