抗がん剤誘発末梢神経障害の機序解明とシュワン細胞再髄鞘化を基盤とした治療法の探索

阐明抗癌药物引起的周围神经病变的机制并探索基于雪旺细胞髓鞘再生的治疗方法

• 批准号: 18J21240
• 负责人: 小柳 円花
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21240/
• 关键词: 末梢神経障害; 抗がん剤; シュワン細胞; ドラッグリポジショニング

(1) 抗がん剤誘発末梢神経障害 (CIPN) バイオマーカーの探索、(2) CIPN発症機構の解明、(3) CIPN予防/治療薬の探索のための検討を行った。(1)・(2) 前年度までに、タキサン系抗がん剤（パクリタキセル/ドセタキセル）の投与後に脱分化シュワン細胞から血中に分泌されるgelectin-3（Gal-3）が末梢神経へのマクロファージの誘因を惹起し、これがタキサン系抗がん剤誘発CIPNの発症の一因となっている可能性を明らかにした。今年度は、タキサン系抗がん剤処置後のシュワン細胞におけるGal-3の発現増加は、NF-κB p65サブユニットの活性化を介すること、paclitaxel投与後のマウス坐骨神経に浸潤したマクロファージの炎症性フェノタイプへの分化はGal-3以外の分子によって惹起されている可能性を新たに明らかにした。一連の研究成果をまとめ、Cancer Resに投稿し、受理・掲載に至った。(3) PDE3選択的阻害薬であるcilostazolがシュワン細胞の分化誘導促進効果を有していること、および、paclitaxelによって惹起されるシュワン細胞の脱分化・脱髄およびCIPNモデルマウスにおける痛覚過敏反応が抑制することを明らかにした。この研究成果をNeuropharmacologyに投稿し、掲載された。ハイスループットスクリーニングにより同定した、強力なシュワン細胞の分化誘導効果を持つ候補薬Xを用いて検討を行った。候補薬Xの予防的投与により、paclitaxel誘発CIPNモデルマウスにおける血中Gal-3濃度の増加および痛覚過敏反応が抑制されることを明らかにした。

(1)(2) Explaining the mechanism of CIPN,(3) Exploring the preventive/therapeutic agents of CIPN. (1)·(2) In the previous year, Gelectin-3 (Gal-3) was secreted in the blood of dedifferentiated cells after administration of Gal-3, which was the cause of peripheral neuropathy. This year, the increase of Gal-3 expression in cells after anti-drug treatment, the activation of NF-κB p65, and the possibility of activation of molecules other than Gal-3 in the differentiation of inflammatory cells after paclitaxel administration are newly revealed. Research results from a series of publications, including submission, acceptance, publication, and publication of Cancer Res. (3)PDE3-selected inhibitor, cilostazole, promotes differentiation of human cells, and paclitaxel-induced dedifferentiation of human cells. PDE3-selected inhibitor, cilostazole, and paclitaxel-induced dedifferentiation of human cells. The results of this research were published in Neuropharmacology. The results of differentiation induction of cells in the same and powerful way are discussed in the context of candidate X. The candidate X is administered to the patient, and paclitaxel induces CIPN, which increases the concentration of Gal-3 in the blood and inhibits the allergic reaction.

项目成果

Possible involvement of immune response mediated by Schwann cells in paclitaxel-induced peripheral neuropathy

雪旺细胞介导的免疫反应可能参与紫杉醇诱导的周围神经病变

• 发表时间: 2019
• 作者: Madoka Koyanagi;Satoshi Imai;Mayuna Matsumoto;Yuki Iwamitsu;Takashi Ogihara;Ren Hiraiwa;Mpumelelo Ntogwa;Yuki Sato;Shunsaku Nakagawa;Tomohiro Omura;Atsushi Yonezawa;Takayuki Nakagawa;Kazuo Matsubara
• 通讯作者: Kazuo Matsubara

抗がん剤副作用の発症原因を新たに同定 －新規の根本的予防・治療法の開発に向けて－

新发现的抗癌药物副作用的原因 - 致力于开发新的根本预防和治疗方法 -

タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の発症におけるシュワン細胞由来マクロファージ誘引因子の関与

雪旺细胞源性巨噬细胞吸引因子参与紫杉烷类抗癌药物诱导的周围神经病变的发生

• 发表时间: 2018
• 作者: 小柳 円花;今井 哲司;松本 真有奈;岩満 優輝;平岩 怜;Mpumelelo Ntogwa;荻原 孝史;中川 貴之;松原 和夫
• 通讯作者: 松原 和夫

Schwann cell-mediated immune response participates in paclitaxel-induced peripheral neuropathy pathogenesis

雪旺细胞介导的免疫反应参与紫杉醇诱导的周围神经病变的发病机制

• 发表时间: 2019
• 作者: Madoka Koyanagi;Satoshi Imai;Mayuna Matsumoto;Yuki Iwamitsu;Mamiko Saigo;Mpumelelo Ntogwa;Ren Hiraiwa;Takashi Ogihara;Takayuki Nakagawa;Kazuo Matsubara
• 通讯作者: Kazuo Matsubara

Direct impairment of Schwann cells by taxanes and platinum derivatives participates in the chemotherapy-induced peripheral neuropathy pathogenesis

紫杉烷类和铂衍生物对雪旺细胞的直接损害参与了化疗引起的周围神经病变的发病机制

• 发表时间: 2018
• 作者: Koyanagai M;Imai S;Matsumoto M;Ogihara T;Nakazato Y;Nakagawa T;Matsubara K
• 通讯作者: Matsubara K