乳がんの炎症関連形質の制御と悪性化因子の機能解明

乳腺癌炎症相关性状的调控及恶性因子功能的阐明

基本信息

批准号：
18J21698
负责人：
田村佑介
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21698/
关键词：
TGF-β polyI:C 腫瘍内投与パイロトーシストリプルネガティブ乳がん EMT サブタイプ

项目摘要

2019年度までの研究では、トランスフェクションによる腫瘍内投与で治験薬として欧米で開発がなされているpolyI:Cを使用して、予後不良であるトリプルネガティブ乳がん (TNBC) において、polyI:CによりTGF-βシグナルが抑制されること、またTGF-βシグナルの抑制により細胞死が促進することを明らかにしてきた。2020年度は、polyI:Cによる細胞死の様式をより詳細に解析した。TNBCにおけるpolyI:Cのトランスフェクションによる細胞死がカスパーゼ依存的であったことに加えて、細胞の泡沫化、細胞内容物の顕著な放出が確認されたり、ガスダーミンEの切断断片が確認されたことから、polyI:Cのトランスフェクションがパイロトーシスを引き起こすことが示唆された。そこで次に、恒常活性型Smad3 (caSmad3) を過剰発現した際に抑制される細胞死がパイロトーシスである可能性を検討した所、TNBCにおけるcaSmad3の過剰発現によって、polyI:Cによる細胞内容物の放出は抑制され、ガスダーミンＥの切断も抑制されていた。caSmad3の過剰発現が、polyI:Cにより上昇するカスパーゼ3/7の活性を抑制していたことも併せると、polyI:CがTGF-βシグナルを抑制することによって、TGF-βシグナルのもつカスパーゼ3を介したパイロトーシスの抑制作用を減弱させ、パイロトーシスをより加速させていることが示唆された。最後に、マウスモデルを使用して、マウスに移植した乳がん細胞にpolyI:Cを腫瘍内投与することによる治療実験を試みたところ、polyI:Cの腫瘍内投与によって、腫瘍重量が有意に減少し、腫瘍内のpSmad3のシグナルが減弱しており、in vivoにおいてもpolyI:CによるTGF-βシグナルの抑制を介した腫瘍抑制作用が現れる可能性が示唆された。

截至2019年之前的研究使用了在欧洲和美国开发的Polyi：C作为转染的研究药物，以揭示Polyi：C抑制三阴性乳腺癌（TNBC）中的TGF-β信号，预后较差，而TGF-β信号的抑制会促进细胞死亡。在2020年，我们更详细地分析了由Polyi：C引起的细胞死亡方式。除了由polyi：c转染TNBC中的caspase依赖性细胞死亡外，细胞泡沫，明显的细胞含量释放以及Gasdermin e的裂解片段，这表明Polyi：C转染引起了pyropttosis。接下来，我们调查了细胞死亡过表达的细胞死亡的可能性，在过表达稳态活跃的smad3（casmad3）时被抑制，是tnbc中的casmad3的过表达，polyi：c抑制了细胞含量，从而抑制了cassp的裂解。 Polyi：C抑制TGF-β信号，减轻了caspase-3介导的TGF-β信号的凋亡的抑制作用，从而进一步加速了凋亡。最后，我们尝试使用小鼠模型进行治疗实验，以在肿瘤内给予移植到小鼠中的乳腺癌细胞，而Polyi：C的肿瘤内给药可显着降低肿瘤的体重，并减轻肿瘤内PSMAD3的信号，并暗示通过在VIVO中可以通过抑制肿瘤来抑制肿瘤的信号。