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乳がんの炎症関連形質の制御と悪性化因子の機能解明

乳腺癌炎症相关性状的调控及恶性因子功能的阐明

基本信息

批准号：
18J21698
负责人：
田村佑介
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21698/
关键词：
TGF-β polyI:C 腫瘍内投与パイロトーシストリプルネガティブ乳がん EMT サブタイプ

项目摘要

2019年度までの研究では、トランスフェクションによる腫瘍内投与で治験薬として欧米で開発がなされているpolyI:Cを使用して、予後不良であるトリプルネガティブ乳がん (TNBC) において、polyI:CによりTGF-βシグナルが抑制されること、またTGF-βシグナルの抑制により細胞死が促進することを明らかにしてきた。2020年度は、polyI:Cによる細胞死の様式をより詳細に解析した。TNBCにおけるpolyI:Cのトランスフェクションによる細胞死がカスパーゼ依存的であったことに加えて、細胞の泡沫化、細胞内容物の顕著な放出が確認されたり、ガスダーミンEの切断断片が確認されたことから、polyI:Cのトランスフェクションがパイロトーシスを引き起こすことが示唆された。そこで次に、恒常活性型Smad3 (caSmad3) を過剰発現した際に抑制される細胞死がパイロトーシスである可能性を検討した所、TNBCにおけるcaSmad3の過剰発現によって、polyI:Cによる細胞内容物の放出は抑制され、ガスダーミンＥの切断も抑制されていた。caSmad3の過剰発現が、polyI:Cにより上昇するカスパーゼ3/7の活性を抑制していたことも併せると、polyI:CがTGF-βシグナルを抑制することによって、TGF-βシグナルのもつカスパーゼ3を介したパイロトーシスの抑制作用を減弱させ、パイロトーシスをより加速させていることが示唆された。最後に、マウスモデルを使用して、マウスに移植した乳がん細胞にpolyI:Cを腫瘍内投与することによる治療実験を試みたところ、polyI:Cの腫瘍内投与によって、腫瘍重量が有意に減少し、腫瘍内のpSmad3のシグナルが減弱しており、in vivoにおいてもpolyI:CによるTGF-βシグナルの抑制を介した腫瘍抑制作用が現れる可能性が示唆された。

In the 2019 study, the use of polyI:C in tumor internal administration and treatment, as well as the development of polyI: C in the development of tumor internal administration and treatment, will lead to adverse effects in the future. The use of polyI:C in the development of tumor internal administration and treatment, as well as the development of polyI:C in the development of tumor internal administration and treatment, will lead to the development of tumor internal administration and treatment. The use of polyI:C in the development of tumor internal administration and treatment, as well as the development of tumor internal administration and treatment. The use of polyI:C in the development of tumor internal administration and treatment, as well as the development of tumor internal administration and treatment. 2020 year, polyI:C cell death mode detailed analysis TNBC: PolyI:C: Cell death, cell content release, cell foaming, cell content fragmentation, polyI:C: Cell death, cell content release, cell content release, cell content release, In addition, the possibility of cell death due to the presence of Smad3 (caSmad3) and its constant activity was discussed. TNBC was used to detect the release of cell contents due to the presence of caSmad3 and its inhibition of cell death due to the presence of polyI:C. CaSmad3 activity is inhibited by polyI:C, which increases the activity of CaSmad3 and decreases the inhibition of CaSmad3 activity by polyI:C. Finally, the possibility of tumor inhibition was demonstrated by the use of polyI:C in breast cancer cells, polyI:C in tumor administration, intentional reduction in tumor weight, attenuation of pSmad3 expression in tumors, and in vivo inhibition of TGF-β expression in breast cancer cells.