Novel therapeutic strategy for hyperammonemia based on nitrogen repositioning by the use of low molecular biological compounds

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われわれはこれまでに、α-ケトグルタル酸(AKG)の膜透過性アナログであるジメチルα-ケトグルタル酸(DKG)がin vitro, in vivo のいずれでもアンモニア産生を抑制することを報告した。いっぽうでα-ケトグルタル酸のNa塩（AKGNa）が同様の効果を発揮するかどうかは研究されていない。そこで今回はマウスで、塩化アンモニウム腹腔内負荷(9mmo/kg,)による実験的高アンモニア血症モデルと、負荷を行わない無処置の状態で、AKGNa腹腔内投与がアンモニア濃度に与える効果を検討した。その結果、塩化アンモニウム負荷マウスではAKGNaの0.5、1.25、2.5、５.0，10.0mmol/kg投与で血漿中アンモニア値は用量依存性に低下した。また、無処置マウスに、AKGNa（10 mol/kg）を腹腔内投与し、経時的に血漿中アンモニア値を測定したところ投与直後（0分）にくらべ15分、30分、60分は有意に低値を示した。これらの結果から、AKGNa塩も腹腔内投与では高アンモニア血症を改善する効果があること、さらに生理的状態でもAKGがアンモニア濃度の調節因子となること、またその効果は少なくとも60分は持続することがあきらかになった。つぎに外因性に投与したAKGがミトコンドリア間質に到達しうるのか、またその到達に臓器別の違いがあるかを検証するために形質膜のAKG転送体(Slc13a3)、ミトコンドリア内膜のそれ（Slc25a11）の発現を検討した。その結果、すくなくとも腎、肝には両転送体がともに発現しており、少なくともこれらの臓器では外因性のAKGがミトコンドリア間質に到達し、利用される可能性があると考えられた。