フォンタン循環における肺動静脈瘻の機序解明

グレン手術後の肺動静脈奇形（G-PAVMs）に関して、我々は肺動脈血液中のHepatic growth factorに着目したが患者血清での有意差は見られなかった。循環する数々のmicroRNA（miRNA）が血管新生に関わっており、G-PAVMsにおいてもmiRNAについて検討した。鹿児島大学病院で心臓カテーテル治療を受けた0歳から6歳の小児から採取したG-PAVMsとその他の血清でマイクロアレイin situハイブリダイゼーション研究を実施した。グレン手術後の患者の血清中のmiRNAのうち、Fontan後の同一患者の血清と比較してシグナルが2倍以上であったもの、およびコントロール患者を選出した。miR-25-3pの発現を3群間で比較したところ、グレン手術後群の肺動脈血液では、他の2群に比べmiR-25-3pが有意に高値であった。また、in vivtroの実験では、miR-25-3p mimicをトランスフェクションしたHMVEC-L（Human Microvascular Endothelial Cell - Lung）では、コントロールよりもPHLPP2の発現が有意に低下し、p-Akt/Aktとp-mTOR/mTORが増加した。低酸素刺激後、HIF 1-αとVEGFAの発現は、miR-25-3pを導入したHMVEC-Lでコントロールよりも増加した。 miR-25-3pは低酸素状態においてHMVEC -Lの血管新生、増殖、移動を促進することが示された。HMVEC-Lにおいて、miR-25-3pはPHLPP2遺伝子の発現を抑制し、HIF 1-α/VEGF/VEGFR axisの活性化を促進する。G-PAVM患者では、miR-25-3pが肺動脈に豊富に存在し、PAVMの発症に寄与している可能性がある。

グレン手術後の肺動静脈奇形（G-PAVMs）に関して、我々は肺動脈血液中のHepatic growth factorに着目したが患者血清での有意差は見られなかった。循環する数々のmicroRNA（miRNA）が血管新生に関わっており、G-PAVMsにおいてもmiRNAについて検討した。鹿児島大学病院で心臓カテーテル治療を受けた0歳から6歳の小児から採取したG-PAVMsとその他の血清でマイクロアレイin situハイブリダイゼーション研究を実施した。グレン手術後の患者の血清中のmiRNAのうち、Fontan後の同一患者の血清と比較してシグナルが2倍以上であったもの、およびコントロール患者を選出した。miR-25-3pの発現を3群間で比較したところ、グレン手術後群の肺動脈血液では、他の2群に比べmiR-25-3pが有意に高値であった。また、in vivtroの実験では、miR-25-3p mimicをトランスフェクションしたHMVEC-L（Human Microvascular Endothelial Cell - Lung）では、コントロールよりもPHLPP2の発現が有意に低下し、p-Akt/Aktとp-mTOR/mTORが増加した。低酸素刺激後、HIF 1-αとVEGFAの発現は、miR-25-3pを導入したHMVEC-Lでコントロールよりも増加した。 miR-25-3pは低酸素状態においてHMVEC -Lの血管新生、増殖、移動を促進することが示された。HMVEC-Lにおいて、miR-25-3pはPHLPP2遺伝子の発現を抑制し、HIF 1-α/VEGF/VEGFR axisの活性化を促進する。G-PAVM患者では、miR-25-3pが肺動脈に豊富に存在し、PAVMの発症に寄与している可能性がある。