Creation of data-driven direct reprogramming by AI and avoidance of tumorigenic risk

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iPS細胞を介さずに目的の臓器の細胞に直接変換するダイレクトリプログラミングが革新的な再生医療技術として注目されている。しかしながら、ダイレクトリプログラミングを誘導する因子セット（転写因子や低分子化合物など）を同定するのは極めて困難である。そこで本研究では、ダイレクトリプログラミングを誘導する転写因子や低分子化合物を予測する情報技術を構築する。転写因子や低分子化合物に関する多階層オミックスデータや分子パスウェイデータを整備した。これらの様々なデータから、ダイレクトリプログラミングを誘導する低分子化合物を予測する機械学習の手法を開発した。通常の細胞の直接変換は、ウイルスを用いて必要な遺伝子を元細胞に導入するため、ウイルスに起因する発がんリスクなどの問題がある。そこで遺伝子導入の代わりに低分子化合物の添加による細胞変換を誘導する技術が切望されているが、実験的に低分子化合物を同定するのは時間や実験コストの面から極めて困難である。そこで、細胞の直接変換を誘導する低分子化合物を予測する最適化アルゴリズムを開発した。まず、細胞が変換する分子メカニズムに着目し、変換過程で重要な生物学的パスウェイを明らかにした。次いで、その生物学的パスウェイを制御する低分子化合物の最適な組み合わせを探索することによって、細胞の直接変換を誘導する低分子化合物の新たな組み合わせを予測する手法を確立した。開発手法を用いて、皮膚線維芽細胞から神経細胞や心筋細胞への直接変換を誘導する低分子化合物の組み合わせを予測し、その有用性を示した。この成果は、Bioinformatics誌に投稿し、採択され、出版された。国内学会で口頭発表を1件、国際学会で口頭発表を1件行った。