新たなアプローチによるヒト性分化の分子機構解明

本研究は、液-液相分離などを含む新たな観点から、性分化疾患の発症メカニズム解明に挑むものである。本年度の代表的成果は下記のとおりである。（１）卵巣機能不全と男性化徴候を伴う代表的多因子疾患である多嚢胞性卵巣症候群（PCOS)患者44名のエクソーム解析を行った。患者のデータと対照群（非罹患日本人女性）301例の結果と合わせてoptimal sequence kernel association test（SKAT-O）を用いて解析した。その結果、患者群において有意にGSTO2遺伝子の希少タンパク障害性バリアントの頻度が高いことが見いだされた。この成績は、GSTO2が卵巣機能に関与する新規因子であることを示唆する。（２）性分化疾患の原因としての11-oxygenated C19 steroidsの意義について検証した。11-oxygenated C19 steroidsのうち、11-ケトテストステロンはアロマターゼによる分解を受けずに胎盤を通過する。したがって、母体副腎腫瘍による11-ケトテストステロンや他の11-oxygenated C19 steroidsの過剰産生は、46,XX胎児の外性器男性化の原因となる。これは、46,XX性分化疾患の新規発症機序となる。（３）尿道下裂の責任遺伝子の１つであるMAMLD1は、液-液相分離因子の一つである核内PML小体に局在すると推測される。本年度は、システマテイックレビューを行い、PML小体が関与する液-液相分離におけるMAMLD１の機能について検討を行った。

本研究は、液-液相分離などを含む新たな観点から、性分化疾患の発症メカニズム解明に挑むものである。本年度の代表的成果は下記のとおりである。（１）卵巣機能不全と男性化徴候を伴う代表的多因子疾患である多嚢胞性卵巣症候群（PCOS)患者44名のエクソーム解析を行った。患者のデータと対照群（非罹患日本人女性）301例の結果と合わせてoptimal sequence kernel association test（SKAT-O）を用いて解析した。その結果、患者群において有意にGSTO2遺伝子の希少タンパク障害性バリアントの頻度が高いことが見いだされた。この成績は、GSTO2が卵巣機能に関与する新規因子であることを示唆する。（２）性分化疾患の原因としての11-oxygenated C19 steroidsの意義について検証した。11-oxygenated C19 steroidsのうち、11-ケトテストステロンはアロマターゼによる分解を受けずに胎盤を通過する。したがって、母体副腎腫瘍による11-ケトテストステロンや他の11-oxygenated C19 steroidsの過剰産生は、46,XX胎児の外性器男性化の原因となる。これは、46,XX性分化疾患の新規発症機序となる。（３）尿道下裂の責任遺伝子の１つであるMAMLD1は、液-液相分離因子の一つである核内PML小体に局在すると推測される。本年度は、システマテイックレビューを行い、PML小体が関与する液-液相分離におけるMAMLD１の機能について検討を行った。