損傷運動ニューロンのリプログラミングに関わる遺伝子発現制御機構の網羅的解析

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神経系の中では例外的に、成熟運動ニューロンは神経損傷を受けても再生・修復することが可能である。損傷運動ニューロンには、一旦未分化な状態に逆戻りすることで潜在的な再生能力を賦活化する“リプログラミング”機構が備わっていると考えられる。このリプログラミングを促すためゲノム、転写、タンパク質レベル、細胞間相互作用に至るまでダイナミックな変動が引き起こされると考えらえるがその詳細は不明である。当初ゲノムレベルでの遺伝子発現制御が神経再生・変性の変換点になると考え研究を進めていたが、生死の運命に関わらず神経損傷に応答した運動ニューロンはゲノムレベルでのリプログラミングプロセスを一旦は始動させるポテンシャルを有する可能性が示唆された。そこで遺伝子発現制御以降に引き続いて起こるタンパク質制御の要であるタンパク質分解について検討することにした。このため独自のマウスシステムを用いて損傷を受けた運動ニューロン特異的にプロテアソームを欠損させ、タンパク質分解が積極的に関わるリプログラミング機構を探索した。その結果、成熟ニューロンの細胞体と軸索の間に局在する特殊な構造である軸索起始部をタンパク質分解することで、損傷運動ニューロンは未熟な状態に逆戻りし神経再生を促す強力な駆動力を得ることが明らかになった。一方損傷後変性する運命にある運動ニューロンではこのメカニズムが作動しないことも明らかになった。さらに、損傷運動ニューロンでこのメカニズムを適切に作動させるためには周囲グリア細胞との相互作用が重要である可能性が次第に明らかになってきた。