酵素には不可能なヒストン超アシル化による生細胞エピゲノム操作と理解

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生命はDNAやタンパク質などの生体分子とそれらに介在する化学反応から成る。その代表がタンパク質の翻訳後修飾（PTM）であり、それらの多くは酵素によって導入される。しかし、生体に介入しうる化学反応は、酵素が触媒するものに限定される必要はない。本研究では、遺伝子転写に関与するヒストンタンパク質を対象に、本来生体にはない翻訳後修飾、特にリジン残基のアシル化修飾を化学触媒により導入し、細胞のエピゲノムを操作すること、細胞の応答を理解することを目的とする。前年度までに、モデルタンパク質を用いた検討において、ヒドロキサム酸とジオールからなる触媒、アシル基とフェニルボロン酸からなるアシルドナーをそれぞれ開発し、生細胞内で従来の100分の1の濃度で3倍以上のアシル化活性を示すタンパク質アシル化触媒系を開発できた。本年度は、本触媒系を生細胞内のヒストンに適用し、かつ、白血病細胞選択的な触媒系へとさらに発展させた。その結果、人工触媒によるヒストンH2BK120のアシル化によって白血病細胞選択的なエピゲノム操作を達成し、これにより白血病細胞の増殖阻害を引き起こせることがわかった。さらに本検討と並行して、細胞内のアシルCoAを活性化してヒストンアシル化を行える新たな触媒を開発した。本触媒は細胞内に存在するアシルCoAの濃度を検知してヒストンアシル化を行うことが可能であり、有用なエピゲノムツールになることを示すことが出来た。