酵素には不可能なヒストン超アシル化による生細胞エピゲノム操作と理解

通过组蛋白过度酰化来操纵和理解活细胞表观基因组，这是酶不可能实现的

• 批准号: 21K19326
• 负责人: 山次 健三
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19326/
• 关键词: 触媒; ヒストン; 生細胞内反応; アシル化; プローブ; 環境

生命はDNAやタンパク質などの生体分子とそれらに介在する化学反応から成る。その代表がタンパク質の翻訳後修飾（PTM）であり、それらの多くは酵素によって導入される。しかし、生体に介入しうる化学反応は、酵素が触媒するものに限定される必要はない。本研究では、遺伝子転写に関与するヒストンタンパク質を対象に、本来生体にはない翻訳後修飾、特にリジン残基のアシル化修飾を化学触媒により導入し、細胞のエピゲノムを操作すること、細胞の応答を理解することを目的とする。前年度までに、モデルタンパク質を用いた検討において、ヒドロキサム酸とジオールからなる触媒、アシル基とフェニルボロン酸からなるアシルドナーをそれぞれ開発し、生細胞内で従来の100分の1の濃度で3倍以上のアシル化活性を示すタンパク質アシル化触媒系を開発できた。本年度は、本触媒系を生細胞内のヒストンに適用し、かつ、白血病細胞選択的な触媒系へとさらに発展させた。その結果、人工触媒によるヒストンH2BK120のアシル化によって白血病細胞選択的なエピゲノム操作を達成し、これにより白血病細胞の増殖阻害を引き起こせることがわかった。さらに本検討と並行して、細胞内のアシルCoAを活性化してヒストンアシル化を行える新たな触媒を開発した。本触媒は細胞内に存在するアシルCoAの濃度を検知してヒストンアシル化を行うことが可能であり、有用なエピゲノムツールになることを示すことが出来た。

Life is a chemical reaction between DNA and molecules. It represents the introduction of PTM, which is the most important enzyme in Chinese medicine. Chemical reactions, enzyme reactions and catalyst reactions are necessary for biological intervention. This study aims to investigate the relationship between gene expression and protein quality, in vivo post-translational modification, specific protein residue modification, chemical catalyst introduction, cellular manipulation, and cellular response. In the past year, the concentration of 100 minutes of organic acid in living cells was more than 3 times that of organic catalyst system, and the activity of organic catalyst system was demonstrated. This year, the catalyst system for leukemia cell selection was developed. As a result, artificial catalyst can be used to inhibit the proliferation of leukemia cells, such as H2BK120. In parallel with this discussion, a new catalyst has been developed to activate intracellular CoA and transform it. This catalyst is able to detect the presence of CoA in the cell and to detect the presence of CoA in the cell.

项目成果

細胞のエピゲノムに合成化学的に介入する触媒

综合干预细胞表观基因组的催化剂

• 发表时间: 2023
• 作者: Kenzo Yamatsugu;Motomu Kanai;山次健三
• 通讯作者: 山次健三

Synthetic Epigenetics Enabled by Chemical Catalysts

化学催化剂实现的合成表观遗传学

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamaoka Yousuke;Nakayama Takamori;Kawai Shota;Takasu Kiyosei;山次健三;山次健三;Kenzo Yamatsugu
• 通讯作者: Kenzo Yamatsugu

細胞内アセチルCoAを活性化するヒストンアセチル化触媒の開発

开发可激活细胞内乙酰辅酶A的组蛋白乙酰化催化剂

• 发表时间: 2022
• 作者: 幅崎美涼;梶野英俊;水本真介;川島茂裕;山次健三;金井求
• 通讯作者: 金井求

位置選択性を制御可能なヒストンアシル化触媒システム

区域选择性可控的组蛋白酰化催化剂体系

• 发表时间: 2021
• 作者: 野崎多実子;花田華世;山次健三;川島茂裕;金井求
• 通讯作者: 金井求