遺伝学的知見に基づく新たなてんかん治療戦略の開発

基于遗传知识开发新的癫痫治疗策略

基本信息

批准号：
21K19390
负责人：
深田優子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19390/
关键词：
てんかん ADAM22脳症 ADAM22ファミリー LGIファミリー遺伝子変異

项目摘要

“てんかん”は、脳神経細胞の過剰な発射に由来する反復性の発作を主徴とする慢性疾患で、根本的な病態の理解と治療法の開発が待たれている。これまで抗てんかん薬は、シナプス伝達や神経細胞の興奮を担うイオンチャネルを主な標的として開発されてきたが、これら薬剤だけでは治療困難な例も多い。研究代表者は、家族性てんかんの原因遺伝子産物である分泌蛋白質LGI1とその受容体であるADAM22が、興奮性シナプス伝達を担うAMPA受容体や細胞興奮性を決定するKvチャネルを制御することを示してきた。本研究では、新たに見出したADAM22バリアント(変異)の性状解析を通じてADAM22脳症の分子病態を解明し、LGI1-ADAM22経路を標的とする新たな“てんかん治療戦略”の提案を目指す。私共は、ごく最近、17ヶ国間のヒト遺伝学者および臨床医との国際共同研究を通じて、ADAM22遺伝子に複合ヘテロ接合型あるいはホモ接合型バリアントを有する小児てんかん性脳症21症例を見出し、その分子病態の詳細を明らかにした。そして、“ADAM22てんかん性脳症”という新たな疾患分類を提案した(van der Knoop*, Maroofian*, Fukata* et al. Brain誌 2022; *, equally contributed)。2022年度は、さらに新たなADAM22バリアントを見出し、上記とは異なる分子病態を明らかにした（未発表）。さらに、ADAM22関連遺伝子（ADAM22ファミリーやLGIファミリー)においても新規のバリアントを複数見出し、それらの分子病態の解析を進めた。

“癫痫病”是一种慢性疾病，主要涉及过度脑部神经元触发引起的复发性癫痫发作，并且正在等待了解潜在的病理学并开发治疗方法。到目前为止，抗癫痫药是主要用于负责突触传播和神经元激发的离子通道，但在许多情况下，仅这些药物很难治疗。主要研究者表明，分泌蛋白LGI1是家族性癫痫的基因产物及其受体ADAM22，调节负责兴奋性突触传播的AMPA受体和确定细胞兴奋性的KV通道。这项研究旨在通过分析ADAM22变体（突变）的新发现的表征，并提出针对LGI1-ADAM22途径的新型“癫痫治疗策略”。我们最近发现了21例儿童癫痫性脑病病例，通过与17个国家的人类遗传学家和临床医生进行国际合作，揭示了其分子病理学的细节，这些病例具有复杂的ADAM22基因的复杂杂合或纯合变量。然后，他提出了一种新的称为“ ADAM22癫痫性脑病”的疾病分类（Van der Knoop*，Maroofian*，Fukata*etal。Brain2022;*，同样贡献）。在2022年，我们发现了一种新的ADAM22变体，并揭示了一种与上述（未发表）不同的分子病理。此外，还发现了几种与ADAM22相关基因（ADAM22家族和LGI家族）的新变异，并对它们的分子病理进行了分析。