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遺伝学的知見に基づく新たなてんかん治療戦略の開発

基于遗传知识开发新的癫痫治疗策略

基本信息

批准号：
21K19390
负责人：
深田優子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19390/
关键词：
てんかん ADAM22脳症 ADAM22ファミリー LGIファミリー遺伝子変異

项目摘要

“てんかん”は、脳神経細胞の過剰な発射に由来する反復性の発作を主徴とする慢性疾患で、根本的な病態の理解と治療法の開発が待たれている。これまで抗てんかん薬は、シナプス伝達や神経細胞の興奮を担うイオンチャネルを主な標的として開発されてきたが、これら薬剤だけでは治療困難な例も多い。研究代表者は、家族性てんかんの原因遺伝子産物である分泌蛋白質LGI1とその受容体であるADAM22が、興奮性シナプス伝達を担うAMPA受容体や細胞興奮性を決定するKvチャネルを制御することを示してきた。本研究では、新たに見出したADAM22バリアント(変異)の性状解析を通じてADAM22脳症の分子病態を解明し、LGI1-ADAM22経路を標的とする新たな“てんかん治療戦略”の提案を目指す。私共は、ごく最近、17ヶ国間のヒト遺伝学者および臨床医との国際共同研究を通じて、ADAM22遺伝子に複合ヘテロ接合型あるいはホモ接合型バリアントを有する小児てんかん性脳症21症例を見出し、その分子病態の詳細を明らかにした。そして、“ADAM22てんかん性脳症”という新たな疾患分類を提案した(van der Knoop*, Maroofian*, Fukata* et al. Brain誌 2022; *, equally contributed)。2022年度は、さらに新たなADAM22バリアントを見出し、上記とは異なる分子病態を明らかにした（未発表）。さらに、ADAM22関連遺伝子（ADAM22ファミリーやLGIファミリー)においても新規のバリアントを複数見出し、それらの分子病態の解析を進めた。

The recurrent development of neurocellular emission is the main characteristic of chronic diseases, the underlying pathology and the development of treatments are pending. This is the first time that a patient has been diagnosed with a disease, and the first time that a patient has been diagnosed with a disease, the second time that a patient has been diagnosed with a disease. Study representatives expressed their views on how to control the secretion of protein LGI1 and its receptor, ADAM22 and its excitability, as well as on how to control the expression of AMPA receptor and cell excitability. This study provides new insights into ADAM22 differentiation, characterization, molecular pathology of ADAM22 syndrome, and a new proposal for a therapeutic strategy for LGI1-ADAM22 pathway. Recently, 17 international researchers and clinicians have conducted joint international research on ADAM22 gene, and 21 cases of sexual disorders have been identified and detailed molecular pathologies have been identified. "ADAM22" In 2022, the new ADAM22 was released, and the molecular disease was released (not yet released). ADAM22-related genes (ADAM22-LGI) are included in the analysis of molecular pathologies.