Understanding the correlation between metabolism and cancer via working points of the cell size controlling gene that alters the roles on different tissues

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Largenは、細胞の「大きさ」の調節に関わる遺伝子として本研究代表者が同定したものであるが、これまでの研究により肝臓と腎臓におけるがんの発生とその伸展に関して見かけ上正反対の効果を示すことが分かっている。そこで、それぞれの組織におけるLargenの発現と代謝調節への関わりを解析し、肝がんと腎がんの性質を見極めることにより、その治療や予防に関する対処法を見いだせるのではないかと考えた。これまでに、マウスの肝臓から肝細胞を回収し、そのミトコンドリアの呼吸機能を精細に調べることができる細胞外フラックスアナライザーを用いた解析を行うための測定法を確立した。これを用いてLargenの発現を抑制した肝細胞における代謝を調べたところ、コントロールの野生型肝細胞に比べてミトコンドリアの活性が上昇する傾向があることが分かった。Largenの発現を抑制した肝細胞は野生型に比べて小さくなる傾向がある。一方で、Largenを過剰発現している肝細胞は通常よりも大きくなり、ミトコンドリアの量も増加している。このことから、Largenの存在がミトコンドリア機能を介して肝細胞の代謝制御に重要な役割を果たしていることが推察される。以上の解析と並行して腎臓特異的にLargenを過剰発現するマウス系統を樹立した。その結果、このマウスでは近位尿細管のサイズが大きくなっていることが分かった。反対に腎臓特異的にLargenの発現を抑制すると致死となる傾向が見られた。このことは、近位尿細管の発生と生長の調節にLargenが重要な役割を果たしていることを示唆する。多くの腎がんが近位尿細管に由来することを考えると、その制御機構を解明することは非常に重要であると考えられる。