連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

使用连续肝活检方法寻找糖尿病性脂肪性肝炎的生物标志物

• 批准号: 21K19503
• 负责人: 篁 俊成
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19503/
• 关键词: 非アルコール性脂肪性肝疾患; 2型糖尿病; SGLT2阻害薬; 肝臓遺伝子発現; 非アルコール性脂肪肝炎; 糖尿病; 脂肪肝炎; バイオマーカー; 肝生検; マルチオミクス

申請者は先に、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)の肝線維化軽減には、血糖コントロールとインスリン治療が、それぞれ独立して寄与することを示した（Diabetes Care 2010）。しかし、インスリン使用と高インスリン血症は同一ではなく、高インスリン血症であることが肝線維化の改善に有用であるかは不明である。そこで、同等に血糖を低下させながら、内因性インスリン分泌を増加させないSGLT2阻害薬（トホグリフロジン、T群）および増加させるSU薬（グリメピリド、G群）が、それぞれNAFLD患者の肝病理に及ぼす影響を検討した。T群では、すべての肝病理（Steatosis、Ballooning、Inflammation、Fibrosis）のスコア－が有意に改善（65%, 55%, 50%, 60%）。T群では、体重とHbA1cの低下が肝脂肪化軽減に寄与した。一方、肝線維化の軽減にはHbA1cの低下が優位に寄与した。T群の治療前後でsingle-cell RNAseq解析を行い、肝病理変化と関連する細胞クラスターごとの遺伝子発現プロファイルを得た。肝脂肪化の強い症例ほど中心静脈周辺Zone 3の類洞内皮細胞と肝細胞が脱落していた。一方、肝脂肪化の強い症例ほど、γδT細胞、炎症性マクロファージ、星細胞が増加していた。T治療はこれらのプロファイルシフトを軽減させた。本介入研究は、NAFLD患者の肝線維化軽減に血糖コントロールが寄与することを前向きに示した。糖尿病に関連した脂肪肝炎の病態に、Zone 3の肝細胞と類洞内皮細胞の障害が関与する可能性がある。次に、general population cohort研究から、NAFLD関連と関連するAPOC3遺伝子多型が脂質摂取量と交互作用することを見出した。この知見はnutrigenomicsに基づいたテーラーメイド栄養指導の基盤となる。

申请人先前表明，葡萄糖控制和胰岛素治疗独立地有助于降低非酒精性脂肪肝的肝纤维化（NAFLD）（NAFLD）（糖尿病护理2010）。但是，胰岛素的使用和高胰岛素血症并不相同，尚不清楚高胰岛素血症是否有助于改善肝纤维化。因此，我们研究了SGLT2抑制剂（Tophoglyflozin，T组）和SU药物的影响，这些抑制剂（G glimepride，g组）均同样降低血糖，但分别不增加内源性胰岛素分泌对NAFLD患者的肝病病理学。在T组中，所有肝脏病理学的评分（脂肪变性，气球，炎症，纤维化）得到显着提高（65％，55％，50％，60％）。在T组中，体重下降和HBA1C减少有助于减少肝脏脂肪。另一方面，HBA1C的降低导致减少肝纤维化的占主导地位。在T组治疗前后，进行了单细胞RNASEQ分析，并获得了与肝脏病理学变化相关的每个细胞簇的基因表达谱。肝脏脂肪较为严重的病例，中央静脉周围第3区的正弦内皮细胞和肝细胞丢失了。另一方面，增加肝脂肪的病例越多，增加的γδT细胞，炎症巨噬细胞和星状细胞的增加越多。 t处理减少了这些轮廓变化。这项干预研究积极地表明，血糖控制有助于减少NAFLD患者的肝纤维化。 3区肝细胞和正弦内皮细胞的损害可能参与与糖尿病相关的脂肪性肝炎病理学。接下来，从一般人群队列研究中，我们发现与NAFLD相关和相关的APOC3基因多态性与脂质摄入相互作用。这一发现为基于营养名称的量身定制营养指导奠定了基础。

项目成果

内科学 第12版

内科学第12版

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷口善昭;赤井田将真;立石麻奈;中井雄貴;木内悠人;窪薗琢郎;竹中俊宏;大石 充;牧迫飛雄馬;大石 充
• 通讯作者: 大石 充

金沢大学 内分泌・代謝内科学

金泽大学内分泌代谢科

Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial.

• DOI: 10.2337/dc21-2049
• 发表时间: 2022-09-01
• 期刊: Diabetes care
• 影响因子: 16.2

MAFLD/NAFLD病理における肥満症の意義

肥胖在 MAFLD/NAFLD 病理学中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: Enyama Yasufumi;Takeshita Yumie;Tanaka Takeo;Sako Saori;Kanamori Takehiro;Takamura Toshinari;篁 俊成;篁 俊成;篁 俊成
• 通讯作者: 篁 俊成

2. Pathological and Therapeutic Perspective in Japanese Type 2 Diabetes

2. 日本 2 型糖尿病的病理学和治疗观点

• DOI: 10.2169/naika.111.560
• 发表时间: 2022
• 期刊: Nihon Naika Gakkai Zasshi
• 作者: Yamamoto Reina;Takeshita Yumie;Tsujiguchi Hiromasa;Kannon Takayuki;Sato Takehiro;Hosomichi Kazuyoshi;Suzuki Keita;Kita Yuki;Tanaka Takeo;Goto Hisanori;Nakano Yujiro;Yamashita Tatsuya;Kaneko Shuichi;Tajima Atsushi;Nakamura Hiroyuki;Takamura Toshinari;Takamura Toshinari
• 通讯作者: Takamura Toshinari