連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

使用连续肝活检方法寻找糖尿病性脂肪性肝炎的生物标志物

• 批准号: 21K19503
• 负责人: 篁 俊成
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19503/
• 关键词: 非アルコール性脂肪性肝疾患; 2型糖尿病; SGLT2阻害薬; 肝臓遺伝子発現; 非アルコール性脂肪肝炎; 糖尿病; 脂肪肝炎; バイオマーカー; 肝生検; マルチオミクス

申請者は先に、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)の肝線維化軽減には、血糖コントロールとインスリン治療が、それぞれ独立して寄与することを示した（Diabetes Care 2010）。しかし、インスリン使用と高インスリン血症は同一ではなく、高インスリン血症であることが肝線維化の改善に有用であるかは不明である。そこで、同等に血糖を低下させながら、内因性インスリン分泌を増加させないSGLT2阻害薬（トホグリフロジン、T群）および増加させるSU薬（グリメピリド、G群）が、それぞれNAFLD患者の肝病理に及ぼす影響を検討した。T群では、すべての肝病理（Steatosis、Ballooning、Inflammation、Fibrosis）のスコア－が有意に改善（65%, 55%, 50%, 60%）。T群では、体重とHbA1cの低下が肝脂肪化軽減に寄与した。一方、肝線維化の軽減にはHbA1cの低下が優位に寄与した。T群の治療前後でsingle-cell RNAseq解析を行い、肝病理変化と関連する細胞クラスターごとの遺伝子発現プロファイルを得た。肝脂肪化の強い症例ほど中心静脈周辺Zone 3の類洞内皮細胞と肝細胞が脱落していた。一方、肝脂肪化の強い症例ほど、γδT細胞、炎症性マクロファージ、星細胞が増加していた。T治療はこれらのプロファイルシフトを軽減させた。本介入研究は、NAFLD患者の肝線維化軽減に血糖コントロールが寄与することを前向きに示した。糖尿病に関連した脂肪肝炎の病態に、Zone 3の肝細胞と類洞内皮細胞の障害が関与する可能性がある。次に、general population cohort研究から、NAFLD関連と関連するAPOC3遺伝子多型が脂質摂取量と交互作用することを見出した。この知見はnutrigenomicsに基づいたテーラーメイド栄養指導の基盤となる。

Applicants は に first, non ア ル コ ー ル sex fatty liver disease (NAFLD) の liver line dimensions 軽 minus に は, blood sugar コ ン ト ロ ー ル と イ ン ス リ ン treatment が, そ れ ぞ れ independent し て send す る こ と を shown し た (Diabetes Care, 2010). し か し, イ ン ス リ ン using high と イ ン ス リ ン hematic disease は same で は な く, high イ ン ス リ ン hematic disease で あ る こ と が liver line dimensions の improve に useful で あ る か は unknown で あ る. そ こ で, same に low blood sugar を さ せ な が ら, endogenous イ ン ス リ ン secretion を raised plus さ せ な い SGLT2 inhibitor against 薬 (ト ホ グ リ フ ロ ジ ン, T) お よ び raised plus さ せ る SU 薬 (グ リ メ ピ リ ド, G group) が, そ れ ぞ れ の liver disease in patients with NAFLD Richard に and ぼ す influence を beg し 検 た. The T group で で and すべて <s:1> liver diseases (Steatosis, Ballooning, Inflammation, Fibrosis) <s:1> スコア-が are intentionally に improved (65%, 55%, 50%, 60%). T complex で で, body weight と, low HbA1c が, hepatic steadification 軽 reduction に are associated with た た. One side, hepatic line dimensionalization <s:1> 軽 decreases に に <s:1> HbA1c <s:1> is low が superior position に is sent to <s:1> た. の T group before and after treatment で single - cell line analytical を RNAseq い, liver disease reason - と masato even す る cells ク ラ ス タ ー ご と の heritage 伝 son 発 now プ ロ フ ァ イ ル を た. Hepatic steatosis with severe <s:1> syndrome cases ほ <s:1> pericentral venous 辺Zone 3 class a cave-like endothelial cells と hepatocyte が shedding <s:1> て た た た た One side, strong <s:1> cases of hepatic steatosis ほ, γδT cells, inflammatory ロファ ロファ ジ ジ, が increase of star cells て て た た. T treatment プロファ させた れら プロファ プロファ シフトを軽 シフトを軽 シフトを軽 to reduce させた. は this intervention study, patients with NAFLD の line d 軽 に blood sugar reduction コ ン ト ロ ー ル が send す る こ と を forward き に shown し た. Diabetes に is associated with <s:1> た steatohepatitis <s:1> pathological に, Zone 3 <s:1> hepatocyte と pore-like endothelial cell が disorder が and する possibility がある. に, general population cohort study か ら, NAFLD masato even と masato even す る APOC3 heritage 伝 son polymorphism が lipid, take quantity と interaction す る こ と を shows し た. <s:1> <s:1> knowledge of <s:1> nutrigenomicsに base づ たテ たテ ラ ラ メ ド栄 ド栄 ド栄 nurturing guidance となる base となる.

项目成果

内科学 第12版

内科学第12版

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷口善昭;赤井田将真;立石麻奈;中井雄貴;木内悠人;窪薗琢郎;竹中俊宏;大石 充;牧迫飛雄馬;大石 充
• 通讯作者: 大石 充

金沢大学 内分泌・代謝内科学

金泽大学内分泌代谢科

Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial.

• DOI: 10.2337/dc21-2049
• 发表时间: 2022-09-01
• 期刊: Diabetes care
• 影响因子: 16.2

MAFLD/NAFLD病理における肥満症の意義

肥胖在 MAFLD/NAFLD 病理学中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: Enyama Yasufumi;Takeshita Yumie;Tanaka Takeo;Sako Saori;Kanamori Takehiro;Takamura Toshinari;篁 俊成;篁 俊成;篁 俊成
• 通讯作者: 篁 俊成

2. Pathological and Therapeutic Perspective in Japanese Type 2 Diabetes

2. 日本 2 型糖尿病的病理学和治疗观点

• DOI: 10.2169/naika.111.560
• 发表时间: 2022
• 期刊: Nihon Naika Gakkai Zasshi
• 作者: Yamamoto Reina;Takeshita Yumie;Tsujiguchi Hiromasa;Kannon Takayuki;Sato Takehiro;Hosomichi Kazuyoshi;Suzuki Keita;Kita Yuki;Tanaka Takeo;Goto Hisanori;Nakano Yujiro;Yamashita Tatsuya;Kaneko Shuichi;Tajima Atsushi;Nakamura Hiroyuki;Takamura Toshinari;Takamura Toshinari
• 通讯作者: Takamura Toshinari