連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

使用连续肝活检方法寻找糖尿病性脂肪性肝炎的生物标志物

• 批准号: 21K19503
• 负责人: 篁 俊成
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19503/
• 关键词: 非アルコール性脂肪性肝疾患; 2型糖尿病; SGLT2阻害薬; 肝臓遺伝子発現; 非アルコール性脂肪肝炎; 糖尿病; 脂肪肝炎; バイオマーカー; 肝生検; マルチオミクス

申請者は先に、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)の肝線維化軽減には、血糖コントロールとインスリン治療が、それぞれ独立して寄与することを示した（Diabetes Care 2010）。しかし、インスリン使用と高インスリン血症は同一ではなく、高インスリン血症であることが肝線維化の改善に有用であるかは不明である。そこで、同等に血糖を低下させながら、内因性インスリン分泌を増加させないSGLT2阻害薬（トホグリフロジン、T群）および増加させるSU薬（グリメピリド、G群）が、それぞれNAFLD患者の肝病理に及ぼす影響を検討した。T群では、すべての肝病理（Steatosis、Ballooning、Inflammation、Fibrosis）のスコア－が有意に改善（65%, 55%, 50%, 60%）。T群では、体重とHbA1cの低下が肝脂肪化軽減に寄与した。一方、肝線維化の軽減にはHbA1cの低下が優位に寄与した。T群の治療前後でsingle-cell RNAseq解析を行い、肝病理変化と関連する細胞クラスターごとの遺伝子発現プロファイルを得た。肝脂肪化の強い症例ほど中心静脈周辺Zone 3の類洞内皮細胞と肝細胞が脱落していた。一方、肝脂肪化の強い症例ほど、γδT細胞、炎症性マクロファージ、星細胞が増加していた。T治療はこれらのプロファイルシフトを軽減させた。本介入研究は、NAFLD患者の肝線維化軽減に血糖コントロールが寄与することを前向きに示した。糖尿病に関連した脂肪肝炎の病態に、Zone 3の肝細胞と類洞内皮細胞の障害が関与する可能性がある。次に、general population cohort研究から、NAFLD関連と関連するAPOC3遺伝子多型が脂質摂取量と交互作用することを見出した。この知見はnutrigenomicsに基づいたテーラーメイド栄養指導の基盤となる。

The applicant has previously indicated that the liver maintenance of non-fatty liver disease (NAFLD) is related to the treatment of blood glucose and blood glucose (Diabetes Care 2010). The use of hyperthermia is not the same as hyperthermia, but it is useful to improve liver maintenance. This study also discusses the effects of decreased blood glucose, increased endogenous hormone secretion, and increased SGLT2 inhibitor (group T) and SU inhibitor (group G) on liver pathology in patients with NAFLD. Liver pathology (Steatosis, Ballooning, Inflammation, Fibrosis) of T group was improved intentionally (65%, 55%, 50%, 60%). T group, weight, HbA1c and liver fat reduction are the main reasons. The reduction of HbA1c in liver maintenance is due to the low level of HbA1c. Single-cell RNAseq analysis before and after treatment of T group, liver pathology and correlation, cell morphology and gene development In the case of hepatic steatosis, cavity-like endothelial cells and hepatocytes in Zone 3 of the central vein are shed. One prescription, liver fatty disease cases, gamma delta T cells, inflammatory disease, astrocytes increased The treatment of the disease is very important. This interventional study provides an indication of how blood glucose levels in patients with NAFLD can be reduced by liver maintenance. There is a high possibility that the pathology of steatohepatitis associated with diabetes is related to the damage of Zone 3 hepatocytes and pore-like endothelial cells. Second, general population cohort studies show that APOC3 gene polymorphism, lipid extraction and interaction are related to NAFLD. This knowledge is based on nutrigenomics.

项目成果

内科学 第12版

内科学第12版

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷口善昭;赤井田将真;立石麻奈;中井雄貴;木内悠人;窪薗琢郎;竹中俊宏;大石 充;牧迫飛雄馬;大石 充
• 通讯作者: 大石 充

金沢大学 内分泌・代謝内科学

金泽大学内分泌代谢科

Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial.

• DOI: 10.2337/dc21-2049
• 发表时间: 2022-09-01
• 期刊: Diabetes care
• 影响因子: 16.2

MAFLD/NAFLD病理における肥満症の意義

肥胖在 MAFLD/NAFLD 病理学中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: Enyama Yasufumi;Takeshita Yumie;Tanaka Takeo;Sako Saori;Kanamori Takehiro;Takamura Toshinari;篁 俊成;篁 俊成;篁 俊成
• 通讯作者: 篁 俊成

2. Pathological and Therapeutic Perspective in Japanese Type 2 Diabetes

2. 日本 2 型糖尿病的病理学和治疗观点

• DOI: 10.2169/naika.111.560
• 发表时间: 2022
• 期刊: Nihon Naika Gakkai Zasshi
• 作者: Yamamoto Reina;Takeshita Yumie;Tsujiguchi Hiromasa;Kannon Takayuki;Sato Takehiro;Hosomichi Kazuyoshi;Suzuki Keita;Kita Yuki;Tanaka Takeo;Goto Hisanori;Nakano Yujiro;Yamashita Tatsuya;Kaneko Shuichi;Tajima Atsushi;Nakamura Hiroyuki;Takamura Toshinari;Takamura Toshinari
• 通讯作者: Takamura Toshinari