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肺がん分子標的薬の選択を可能にする分子シミュレーションと数理モデルの解析系の確立

建立分子模拟和数学模型分析系统，为肺癌分子靶向药物的选择提供依据

基本信息

批准号：
21K12110
负责人：
高岡裕
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、肺がん分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)を1、2、3の世代別に分け、申請者らが既に進めている第1世代のゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ(第2世代)、オシメルチニブ(第3世代)と各変異型EGFRとの薬物相互作用を、チロシンキナーゼ活性阻害の分子シミュレーション解析により解明し、各々の薬効予測法を確立することである。今回、本研究により変異型EGFRごとの最適な肺がん分子標的薬の選択指標を提供可能にする方法論の確立を目指す。 2022年度は、前年度に導入した高速の計算機と解析に必要なプログラムを用いて解析を進めた。その中で、第一世代薬であるゲフィチニブのドッキング解析結果と臨床報告が合わない事例をいくつか経験し、解析系の見直しを進めた。そして、臨床現場ではピンポイントで遺伝子変異の有無をみていることから、実際には複数の変異が入っているのではないかとの仮説を立てた。そこで分担研究者の永野博士と調査し、第一世代薬のエルロチニブにおいて、L858R変異またはA871G変異ではいずれもエルロチニブは有効だが、L858RとA871Gの複数変異では効かないという報告を見出した。これらについて、EGFR二量体の各単独変異と複数変異について、(1)変異ホモ、(2) レシーバーが変異型のヘテロ、(3)アクティベータが変異型のヘテロの計3分子、計９分子の立体構造を解析し、エルロチニブでドッキング解析した。その結果、in vivoの結果を分子シミュレーションで再現可能な解析条件を見出すことに成功した。この結果は、EGFR-TKIの治療対象の決定に際してピンポイントでの遺伝子変異の検査では不十分ということを示唆している。

The purpose of this study is to investigate the molecular target of EGFR and its potential harm.(EGFR-TKI) 1, 2, 3 generations, applicants 'progress, 1 generation, 2 generations, 3 generations, 4 generations, 5 generations, 6 generations, 7 generations, 8 generations, 9 generations, 9 generations, 10 generations, 10 generations, In this study, we aim to establish a methodology for the selection of the most appropriate molecular targets for heteromorphic EGFR. In 2022, the introduction of high-speed computer analysis was carried out in the previous year. In the middle of the first generation, the analysis results and clinical reports are combined with cases, and the analysis system is straight forward. In the clinical field, there is no difference between the two. Dr. Nagano's investigation, the first generation of the A871G, the L858R, and the L 871 G were reported. These include: (1) individual and multiple variations of EGFR binary molecules;(2) variation of EGFR binary molecules;(3) stereostructural analysis of EGFR binary molecules;(4) variation of EGFR binary molecules;(5) stereostructural analysis of EGFR binary molecules. The results of the analysis are shown below: These results suggest that EGFR-TKI therapy is not very effective in determining the therapeutic target.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 Variant May Be Much More Infective than Preexisting Variants Based on In Silico Model.

DOI：
10.3390/microorganisms10102090
发表时间：
2022-10-21
期刊：
Microorganisms
影响因子：
4.5
作者：
Sugano A;Takaoka Y;Kataguchi H;Ohta M;Kimura S;Araki M;Morinaga Y;Yamamoto Y
通讯作者：
Yamamoto Y

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