肺がん分子標的薬の選択を可能にする分子シミュレーションと数理モデルの解析系の確立

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本研究の目的は、肺がん分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)を1、2、3の世代別に分け、申請者らが既に進めている第1世代のゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ(第2世代)、オシメルチニブ(第3世代)と各変異型EGFRとの薬物相互作用を、チロシンキナーゼ活性阻害の分子シミュレーション解析により解明し、各々の薬効予測法を確立することである。今回、本研究により変異型EGFRごとの最適な肺 がん分子標的薬の選択指標を提供可能にする方法論の確立を目指す。 2022年度は、前年度に導入した高速の計算機と解析に必要なプログラムを用いて解析を進めた。その中で、第一世代薬であるゲフィチニブのドッキング解析結果と臨床報告が合わない事例をいくつか経験し、解析系の見直しを進めた。そして、臨床現場ではピンポイントで遺伝子変異の有無をみていることから、実際には複数の変異が入っているのではないかとの仮説を立てた。そこで分担研究者の永野博士と調査し、第一世代薬のエルロチニブにおいて、L858R変異またはA871G変異ではいずれもエルロチニブは有効だが、L858RとA871Gの複数変異では効かないという報告を見出した。これらについて、EGFR二量体の各単独変異と複数変異について、(1)変異ホモ、(2) レシーバーが変異型のヘテロ、(3)アクティベータが変異型のヘテロの計3分子、計９分子の立体構造を解析し、エルロチニブでドッキング解析した。その結果、in vivoの結果を分子シミュレーションで再現可能な解析条件を見出すことに成功した。この結果は、EGFR-TKIの治療対象の決定に際してピンポイントでの遺伝子変異の検査では不十分ということを示唆している。