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分子シミュレーションを用いたアルツハイマー病におけるAβ産生の起点機構の詳細解明

利用分子模拟详细阐明阿尔茨海默病中 Aβ 产生的起源机制

基本信息

批准号：
21K12115
负责人：
宮下尚之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アミロイド仮説によるとアルツハイマー病の初期過程では、膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）、β切断酵素、α切断酵素、γ切断酵素が重要な役割を果たすことがわかっている。初期過程の分子機構ではAPPがβ切断酵素によってβ部位が切断され、APP C99が生成される。その後、γ切断酵素によってγ部位が切断され、それによりアミロイドβ（Aβ）ペプチドが生成される。この際、通常はβ切断酵素による切断ではなく、α切断酵素による切断が起きるが、このα切断酵素による切断とβ切断酵素による切断が、疾患進行の分かれ道になる。本研究ではこのβ切断酵素、α切断酵素とAPPとの動的相互作用の観点から研究を進めている。我々はこれまでの研究から生体分子の相互作用には特異的な動的相互作用があることに気づいた。例えば、膜タンパク質間の相互作用に良いてコレステロールなどの脂質分子が関わっていたりする。これまでの研究では膜貫通部位のみの動力学を考慮していたが、本研究ではできるだけ全長に近いタンパク質の構造をモデルし、そのモデル構造を用いて、ベータ切断酵素とAPP、α切断酵素とAPPの相互作用について研究する。このようなアルツハイマー病の起点現象を通して膜タンパク質間相互作用の知見を深めることに繋げようとしている。令和３年度は１）β切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。令和4年度は、１）α切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。これらの結果から、細胞外領域にある切断酵素の切断部位の運動には制限があり、それがAPPとの相互作用に影響を及ぼしていそうであることが明らかになってきた。

In the early stage of the disease, the disease was caused by severe illness, the membrane was used to treat the disease, and the plasma levels of APP, β-cutting enzyme, α-cutting enzyme and γ-cutting enzyme were important. In the initial stage, APP β-cleavage enzyme β-cleavage enzyme β site was used to cut off the enzyme β and APP C99 was used to produce the enzyme. After treatment, the enzyme was cut off and the enzyme was cut off. The enzyme was cut and the β (A β) was isolated. In general, the β-cutting enzyme is cut off, the α-cut enzyme is cut off, the α-cut enzyme is cut, the β-cut enzyme is cut, and the disease is divided. In this study, the interaction between β-cutting enzyme and α-cutting enzyme APP activity was studied. We study the interaction between biomolecules and biomolecules, which is very special. For example, there is a good interaction between membranes and membranes. The molecular weight of fatty acid is determined by the molecular weight of fatty acid. The purpose of this study is to study the dynamics of the parts of the membrane. In this study, the whole length of the membrane was used to study the interaction of APP, α-cleavage enzyme and APP. The starting point of the disease is similar to that of the membrane and the interaction between each other. For 3 years, 1) full-length β-cutting enzyme was used to make the whole enzyme, and 2) the whole atomic enzyme was used to analyze the molecular dynamics. In the year 4, 1) the whole length of the α-cutting enzyme was used to make the whole enzyme, and 2) the whole atomic enzyme was used to analyze the molecular dynamics. The results showed that the extracellular domain enzyme was cut off, the enzyme was cut off in the extracellular domain, the enzyme was cut, the APP interaction was detected, and the response was detected.