分子シミュレーションを用いたアルツハイマー病におけるAβ産生の起点機構の詳細解明

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アミロイド仮説によるとアルツハイマー病の初期過程では、膜タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）、β切断酵素、α切断酵素、γ切断酵素が重要な役割を果たすことがわかっている。初期過程の分子機構ではAPPがβ切断酵素によってβ部位が切断され、APP C99が生成される。その後、γ切断酵素によってγ部位が切断され、それによりアミロイドβ（Aβ）ペプチドが生成される。この際、通常はβ切断酵素による切断ではなく、α切断酵素による切断が起きるが、このα切断酵素による切断とβ切断酵素による切断が、疾患進行の分かれ道になる。本研究ではこのβ切断酵素、α切断酵素とAPPとの動的相互作用の観点から研究を進めている。我々はこれまでの研究から生体分子の相互作用には特異的な動的相互作用があることに気づいた。例えば、膜タンパク質間の相互作用に良いてコレステロールなどの脂質分子が関わっていたりする。これまでの研究では膜貫通部位のみの動力学を考慮していたが、本研究ではできるだけ全長に近いタンパク質の構造をモデルし、そのモデル構造を用いて、ベータ切断酵素とAPP、α切断酵素とAPPの相互作用について研究する。このようなアルツハイマー病の起点現象を通して膜タンパク質間相互作用の知見を深めることに繋げようとしている。令和３年度は１）β切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。令和4年度は、１）α切断酵素の全長構造のモデリング、２）その全原子モデル分子動力学シミュレーションを実施した。これらの結果から、細胞外領域にある切断酵素の切断部位の運動には制限があり、それがAPPとの相互作用に影響を及ぼしていそうであることが明らかになってきた。