Development of protein-ligand binding free energy prediction technique based on free energy inequality

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本研究の目的は、ファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法(Method based on free energy inequality of Feynman (Method　based on FEIF) に新たに溶媒効果を取り入れることである。これまでの方法（T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013),T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)）では、分子動力学シミュレーションの部分は陽溶媒を用いていたが、ファインマンの自由エネルギー不等式による相対的結合自由エネルギー計算の部分は陰溶媒を用いた計算、すなわちMM-GB/SA法を用いている。そして、自由エネルギー摂動法（FEP法）、MM-PB(GB)/SA法、線形相互作用エネルギー（LIE）法と同程度の結果が得られている。本研究では、この部分の計算をreference interaction site model (RISM)理論を導入を目指す。それが成功すれば溶媒和自由エネルギーの計算精度が高まり、比較的計算コストは低いにも関わらず、タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの予測精度の高い方法の開発が可能となる。現在FEIF法にRISM理論のFEIE法への実装を進め、Pim-1キナーゼの阻害剤の結合自由エネルギー計算への応用を始めている。新しいFEIF法をSARS-CoV-2に関連するACE阻害剤ドメイン－リガンド系へ応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みる予定である。またさらなる精度の向上を目指しZwanzigの相対的自由エネルギーの式の展開式の次数を上げた計算も進めている。