Development of protein-ligand binding free energy prediction technique based on free energy inequality

基于自由能不等式的蛋白质-配体结合自由能预测技术的发展

• 批准号: 21K12130
• 负责人: 菊地 武司
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Ritsumeikan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12130/
• 关键词: 結合自由エネルギー; ファインマン自由エネルギー不等式; SARS-CoV-2; 自由エネルギー不等式; 創薬; Covid-19

本研究の目的は、ファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法(Method based on free energy inequality of Feynman (Method　based on FEIF) に新たに溶媒効果を取り入れることである。これまでの方法（T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013),T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)）では、分子動力学シミュレーションの部分は陽溶媒を用いていたが、ファインマンの自由エネルギー不等式による相対的結合自由エネルギー計算の部分は陰溶媒を用いた計算、すなわちMM-GB/SA法を用いている。そして、自由エネルギー摂動法（FEP法）、MM-PB(GB)/SA法、線形相互作用エネルギー（LIE）法と同程度の結果が得られている。本研究では、この部分の計算をreference interaction site model (RISM)理論を導入を目指す。それが成功すれば溶媒和自由エネルギーの計算精度が高まり、比較的計算コストは低いにも関わらず、タンパク質-リガンド結合自由エネルギーの予測精度の高い方法の開発が可能となる。現在FEIF法にRISM理論のFEIE法への実装を進め、Pim-1キナーゼの阻害剤の結合自由エネルギー計算への応用を始めている。新しいFEIF法をSARS-CoV-2に関連するACE阻害剤ドメイン－リガンド系へ応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みる予定である。またさらなる精度の向上を目指しZwanzigの相対的自由エネルギーの式の展開式の次数を上げた計算も進めている。

The purpose of this study is to ファ, ファ, <s:1>, <s:1>, エネ, エネ, エネ, the combination of に basis づく, に, ギ, and the Methodbased on free energy inequality of Feynman (method based on FEIF). The results of the に new たに solvent を are taken into れる とである とである とである. Youdaoplaceholder0 れまで れまで method (T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013),T. Ashida and T. Kikuchi J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)) で は, molecular dynamics シ ミ ュ レ ー シ ョ ン の part は Yang solvent を with い て い た が, フ ァ イ ン マ ン の free エ ネ ル ギ ー inequality に よ る phase combination of seaborne free エ ネ ル ギ ー の part は Yin solvent を calculated using い た calculation, す な わ ち MM - GB/SA method を い て い る. そ し て, free エ ネ ル ギ ー, dynamic method (FEP), MM - PB (GB)/SA method, linear interaction エ ネ ル ギ ー と (LIE) method with the result of degree の が ら れ て い る. In this study, で を and <s:1> part of <s:1> calculate をreference interaction site model (RISM) theory を import を eye finger す. そ れ が successful す れ ば solvent and free エ ネ ル ギ ー の high calculation accuracy が ま り, comparative calculation コ ス ト は low い に も masato わ ら ず, タ ン パ ク mass - リ ガ ン ド combining free エ ネ ル ギ ー の method to the high measurement precision の い の open 発 が may と な る. Now FEIF method に RISM theory の FEIE method へ の be を into め, Pim - 1 キ ナ ー ゼ の resistance against tonic の combined with free エ ネ ル ギ ー computing へ の 応 beginning with を め て い る. New し い FEIF method を SARS - CoV - 2 に masato even す る ACE resistance against tonic ド メ イ ン - リ ガ ン ド department へ 応 treatment with し, Covid - 19 薬 try alternate proposals の を み る designated で あ る. ま た さ ら な る precision の upward を refers し Zwanzig の phase of moral freedom エ ネ ル ギ ー の type の expansion on the number of の を げ た computing も into め て い る.

项目成果

Estimation of relative binding free enrgy based on a free energy inequality for the Checkopoint kinase1-ligand system

基于检查点激酶1-配体系统的自由能不等式估计相对结合自由能

• 发表时间: 2021
• 作者: Kikuchi Takeshi;芝原慶太 菊地武司
• 通讯作者: 芝原慶太 菊地武司

Estimation of relative binding free energy based on a free energy for the cyclin dependent kinase2- ligand system

基于细胞周期蛋白依赖性激酶2-配体系统自由能的相对结合自由能估计

• 发表时间: 2021
• 作者: Kikuchi Takeshi;芝原慶太 菊地武司;新大樹 菊地武司
• 通讯作者: 新大樹 菊地武司