オートエンコーダーを用いたSTINGの恒常的活性化メカニズムの解明

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自然免疫において重要な役割を担うタンパク質Stimulator of interferon genes（STING）は、感染が生じた際に生成されるリガンドを結合することで活性化しI型インターフェロン（IFN）産生を促進する。しかしアミノ酸変異により無感染状態でも恒常的にIFNを産生し自己免疫疾患の発症を導くことがわかってきた。変異による主鎖構造の顕著な変化が見られないことや、変異部位からIFN産生に関わる機能部位まで離れていることから、ダイナミックアロステリーと呼ばれる現象が生じていると考えられる。本疾患の発症メカニズムの解明のため、これまでにシミュレーションデータから側鎖原子の構造情報を落とすことなくシグナル伝達の解析を行う教師無し深層学習法オートエンコーダーに基づく手法を開発した（Tsuchiya et al, JCIM, 2019; Tsuchiya et al, SciRep, 2021）。本手法によりSTINGのアミノ酸変異が導く恒常的活性化のメカニズムの解明を実施する。2022年度は上述の深層学習法をSTING系へ応用するため、電子顕微鏡解析によって決定された膜貫通領域を含む最新の構造データを利用し、野生型、リガンド結合型および変異体のヒトSTINGタンパク質モデルを構築した。次にこれらのモデルの分子動力学シミュレーションを実行し、トラジェクトリの詳細な解析を行った。野生型、リガンド結合型、変異体で異なる動き（構造変化）が見られるが、これらの動きに隠される小さな動きを検出するため深層学習法の改良を進めている。