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オートエンコーダーを用いたSTINGの恒常的活性化メカニズムの解明

使用自动编码器阐明 STING 的本构激活机制

基本信息

批准号：
21K12134
负责人：
土屋裕子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12134/
关键词：
オートエンコーダーシミュレーション疾病発症機構創薬

项目摘要

自然免疫において重要な役割を担うタンパク質Stimulator of interferon genes（STING）は、感染が生じた際に生成されるリガンドを結合することで活性化しI型インターフェロン（IFN）産生を促進する。しかしアミノ酸変異により無感染状態でも恒常的にIFNを産生し自己免疫疾患の発症を導くことがわかってきた。変異による主鎖構造の顕著な変化が見られないことや、変異部位からIFN産生に関わる機能部位まで離れていることから、ダイナミックアロステリーと呼ばれる現象が生じていると考えられる。本疾患の発症メカニズムの解明のため、これまでにシミュレーションデータから側鎖原子の構造情報を落とすことなくシグナル伝達の解析を行う教師無し深層学習法オートエンコーダーに基づく手法を開発した（Tsuchiya et al, JCIM, 2019; Tsuchiya et al, SciRep, 2021）。本手法によりSTINGのアミノ酸変異が導く恒常的活性化のメカニズムの解明を実施する。2022年度は上述の深層学習法をSTING系へ応用するため、電子顕微鏡解析によって決定された膜貫通領域を含む最新の構造データを利用し、野生型、リガンド結合型および変異体のヒトSTINGタンパク質モデルを構築した。次にこれらのモデルの分子動力学シミュレーションを実行し、トラジェクトリの詳細な解析を行った。野生型、リガンド結合型、変異体で異なる動き（構造変化）が見られるが、これらの動きに隠される小さな動きを検出するため深層学習法の改良を進めている。

Natural immunity plays an important role in stimulating the production of type I interferon (IFN) by stimulating the production of interferon genes (STING) during infection. In the absence of infection, IFN production is constant and the development of immune diseases is possible. The main lock structure of the different parts of the IFN production is related to the functional parts of the IFN production. This disease is characterized by a deep learning approach (Tsuchiya et al, JCIM, 2019; Tsuchiya et al, SciRep, 2021). This method is used to activate and activate the system. In 2022, we will use the above deep learning method to determine the penetration area of the membrane, including the latest structural data utilization, wild type, mixed type and heterogeneous STING system. The molecular dynamics of these molecules are analyzed in detail. wild-type, hybrid, variant, variant