高確度なイン・シリコ創薬を目指した新規分散力エネルギー評価法の開発

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本研究の目的は、簡便かつ高精度な分散力エネルギーの評価法について継続的な開発と改良を行い、生体巨大分子に対する実用性を実証することである。2年目にあたる令和4年度は、主に次の生体巨大分子に関する適用・応用計算を行った。ホモ二量体を形成するレクチンMytiLec-1とその結合糖鎖の複合体構造（300アミノ酸残基，6リガンド）について、約300ナノ秒のMD計算を実施したトラジェクトリーから得られた150個のスナップショットに対して、非経験的フラグメント分子軌道法と本分散力評価法を組み合わせて適用することで、動的効果を考慮した。本アプローチにより算出した各アミノ酸残基とリガンド間の結合相互作用エネルギーとメラープレセット摂動法で算出したそれらとの間には高い相関関係が成立しており、計算コストを大幅に削減しながらもほぼ同様の相互作用プロファイルを得た。結合相互作用エネルギーを静電的相互作用、分散力、水和自由エネルギー変化等の各種成分に分割評価し、二量体形成および糖鎖認識の安定化に寄与するサブドメインやアミノ酸残基を定量的に示すことができた。この結果に基づき、バーキットリンパ腫細胞の糖鎖に対して結合能を増強する可能性のあるアミノ酸変異の導入を提案した。さらに、MytiLec-1の単量体状態のMD計算の結果からは、二量体会合面に位置する疎水性コアの揺らぎが比較的大きいことが示唆されたため、赤血球凝集を抑制する目的でこのサイトを標的とした低分子リガンドのインシリコ・スクリーニングを実施中である。