Fatty acid 2-hydroxylase (FA2H) as an exacerbation factor for the development of breast cancer

申請課題は、「環境化学物質の新たな毒性指標：脂肪酸2位水酸化酵素FA2H誘導とその意義」 である。我々も含めた多くの研究者が、エストロゲン受容体α(ERα)に作用する環境化学物質の影響を解析してきた。しかし、盲点であったのが、「ERα陰性乳がん」の存在である。このタイプの乳がんは、ERαに依存しないメカニズムで増殖する。これまでに、ERα陰性乳がんに注目し、環境化学物質が与える毒性影響を詳細に解析した例は少ない。我々は、ERαに依存しないメカニズムで乳がんの悪性化を来す環境化学物質に注目して検討を進めることを目指した。ERα陰性乳がんの増悪には、脂肪酸の量的変化ではなく、その「質的変化 = 2位水酸化脂肪酸代謝物の生成」が関与しているとの仮説を立てた。この質的変化を引き起こす要因として、環境化学物質によるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα)を介したFA2Hの発現誘導を想定し、この仮説の証明をin vitroから着手し、最終的にはin vivoレベルで目指すことを目的とした。ペルフルオロオクタン酸(PFOA：PPARαの活性化作用を有する)曝露とERα陰性乳がんリスクに正の相関があることが示唆されている(Int. J. Cancer, 146: 917, 2020)。そこでPFOAに着目した解析を行った結果、PFOAはPPARαの活性化に符合したFA2Hの発現誘導を来たし、これに起因するERα陽性の乳がん細胞の悪性化が観察された。さらに、PFOAによるFA2Hの発現誘導には、PFOAがPPARβによるPPARαの抑制を解除(=抑制の抑制による活性化)することが重要であると示唆された。

申請課題は、「環境化学物質の新たな毒性指標：脂肪酸2位水酸化酵素FA2H誘導とその意義」 である。我々も含めた多くの研究者が、エストロゲン受容体α(ERα)に作用する環境化学物質の影響を解析してきた。しかし、盲点であったのが、「ERα陰性乳がん」の存在である。このタイプの乳がんは、ERαに依存しないメカニズムで増殖する。これまでに、ERα陰性乳がんに注目し、環境化学物質が与える毒性影響を詳細に解析した例は少ない。我々は、ERαに依存しないメカニズムで乳がんの悪性化を来す環境化学物質に注目して検討を進めることを目指した。ERα陰性乳がんの増悪には、脂肪酸の量的変化ではなく、その「質的変化 = 2位水酸化脂肪酸代謝物の生成」が関与しているとの仮説を立てた。この質的変化を引き起こす要因として、環境化学物質によるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα)を介したFA2Hの発現誘導を想定し、この仮説の証明をin vitroから着手し、最終的にはin vivoレベルで目指すことを目的とした。ペルフルオロオクタン酸(PFOA：PPARαの活性化作用を有する)曝露とERα陰性乳がんリスクに正の相関があることが示唆されている(Int. J. Cancer, 146: 917, 2020)。そこでPFOAに着目した解析を行った結果、PFOAはPPARαの活性化に符合したFA2Hの発現誘導を来たし、これに起因するERα陽性の乳がん細胞の悪性化が観察された。さらに、PFOAによるFA2Hの発現誘導には、PFOAがPPARβによるPPARαの抑制を解除(=抑制の抑制による活性化)することが重要であると示唆された。