Development of male contraceptives that target proteases in the epididymis

点击翻译按钮获取中文摘要

2021年度に同定した精巣上体での精子成熟過程を阻害する化合物についてさらなる解析を行った。この化合物を野生型の雄マウスに3週間投与し、精巣の重量や組織切片を解析したところ、明らかな異常は認められなかった。一方、精巣上体の組織切片では、イニシャルセグメントの上皮の退縮が認められた。これは既に報告されている阻害剤の標的分子のノックアウト (KO) マウスと同じ表現型である。また、阻害剤の投与を中止して3週間後に精巣上体のイニシャルセグメントを観察したところ、上皮は厚くなり、正常な状態に戻っていた。この結果は、投与中止から3週間で雄マウスの妊孕性が回復することと一致している。続いて精巣上体で発現するプロテアーゼについてウェスタンブロットを用いて調べたところ、阻害剤を3週間投与したマウスの精巣上体では、プロテアーゼの量が有意に減少していた。一方で、薬剤投与を中止して3週間後の精巣上体ではプロテーゼの量が回復していた。さらに阻害剤を投与したマウスを調べたところ、雌性生殖路の移行や透明帯結合に関与する精子タンパク質のプロセシングも異常であった。これらの表現型も阻害剤標的分子のKOマウスと同じであり、阻害剤を投与した雄マウスが不妊になるのは、標的分子が制御する経路が阻害されるためだと考えられる。これらの結果から、阻害剤の標的分子が制御する経路が、短期間で有効かつ可逆的な男性用避妊薬の標的となりうることが分かった。