新規骨肉腫自然発症マウスの開発と発症メカニズム解明への挑戦

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骨肉腫は本邦において年間200-300人程度が発症する希少がんであり、多くは10-20歳代で発症する。近年の治療法の進歩により生存率は大きく向上してきたものの、一方で進展例では予後不良のケースや、手術による四肢や顎骨の切断を余儀なくされるケースも未だ少なくない。そのため、さらなる病態の解明や治療法の開発が課題となっている。本研究では、様々な骨格系細胞（骨格幹細胞、間葉系前駆細胞、骨芽細胞、骨髄間質細胞）をそれぞれ細胞特異的に標識し、かつタモキシフェン誘導性に時期特異的に発現を制御できる複数のcreERマウスを用いることで骨肉腫の起源となる細胞を細胞系譜追跡によって見つけ出し、新規骨肉腫自然発症モデルを確立し、さらに発症のメカニズムの詳細をシングルセル解析を用いて明らかにすることを目的として研究を開始した。本年は様々な骨格系細胞を標識するドライバー遺伝子として、骨格幹細胞、間葉系前駆細胞、骨芽細胞、骨髄間質細網細胞を用い、p53を欠失（p53fl/fl）させるとともに、それぞれの細胞系譜を追跡するために蛍光分子であるtdTomatoを組み込んだ、細胞特異的-creER; p53fl/fl; R26RtdTomatoマウスを作出した。それぞれのマウスに生後21日でタモキシフェンを投与して細胞系譜追跡したところ、骨格幹細胞特異的にp53を欠失させることで、9ヶ月の時点で非常に大きな腫瘍形成を認めた。他の細胞でp53を欠失させても9ヶ月の時点ではほとんど腫瘍形成は認められなかった。