ポリフェノールのAhR拮抗作用を応用した尿毒性サルコペニア食事療法の開発

利用多酚的AhR拮抗作用开发泌尿毒性肌少症饮食疗法

• 批准号: 21K19701
• 负责人: 飯田 薫子
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Ochanomizu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19701/
• 关键词: インドキシル硫酸; 腎不全; 芳香族炭化水素受容体; 筋萎縮; 尿毒症性サルコペニア; ポリフェノール; フラボノイド; 慢性腎臓病

慢性腎臓病(CKD)では、病態が進行すると筋萎縮や筋力低下が生じるが、その発症機構は不明の点が多い。本研究では尿毒素の一種であるインドキシル硫酸（IS）に着目し、ISが結合する核内受容体である芳香族炭化水素受容体AhRを中心に検討を行った。細胞を用いた検討では、人臍帯血管内皮細胞HUVECおよびマウス筋芽細胞株C2C12に対するISの効果を検討した。HUVECに1mMのISを負荷すると、AhRの標的遺伝子であるCYP1A1やAhRRの発現が上昇するとともに、酸化ストレス産生や炎症関連遺伝子の発現が増強した。AhR阻害効果が報告されているポリフェノールchrysin およびapigeninの前処理により、これらの遺伝子発現の上昇は抑制された。一方、C2C12由来筋細胞ではIS負荷によりAhRの標的遺伝子の発現は上昇するが、酸化ストレス産生や炎症関連遺伝子の上昇は認めなかった。またIS によるAhRの標的遺伝子の発現上昇は、chrysinの前処理では抑制されなかった。レポーターアッセイを用いた評価においても、C2C12細胞におけるIS負荷はAhR転写活性を増強させたが、chrysinはこのISによる転写活性の上昇を抑制しなかった。動物を用いた検討においては、これまでアデニン誘発性腎不全モデルを使用していたが、腎障害の程度が重篤であることや、アデニンの組織に対する直接作用が否定できないことなどから新たなモデル作成を行なった。先行研究を参考にいくつかの病態モデルを作製・検討した結果、片側の腎摘出を行なったマウスに継続的にISを腹腔内投与（100 mg/kgBW）することにより、血中の有意なIS上昇とより生理的な腎不全に類似する組織像を呈する病態モデルを作成することができた。また、本モデルの腎組織でAhRの標的遺伝子であるCYP1A1の発現が上昇していることを確認した。

Chronic kidney disease (CKD) is characterized by progressive muscle atrophy and decreased muscle strength. In this study, we investigated the nuclear receptor AhR, an aromatic hydrocarbon receptor, which is a kind of urotoxin. The results of the study on human umbilical vascular endothelial cells (HUVEC) and human umbilical vascular endothelial cells (C2C12) were analyzed. When HUVEC IS loaded with 1mM IS, the detection of target genes of AhR, such as CYP1A1 and AhRR, increases, and the production of acidified hormones and the detection of inflammation-related genes increases. AhR inhibition effect is reported in the pre-treatment of the protein and apigenin, and the increase of the protein is suppressed. On the one hand, C2C12 is derived from muscle cells and IS loaded with AhR target genes. The occurrence of the target protein of the IS is increased, and the pretreatment of the chrysin is inhibited. The increase in AhR activity in C2C12 cells was inhibited by the increase in IS load. In animals, there is a direct effect on the tissue of the kidney, which is negative. The results of the preliminary study showed that the pathological changes in the kidney were caused by the intraperitoneal administration of IS (100 mg/kg BW), the increase in IS in the blood, and the pathological changes in the tissue similar to the physiological kidney insufficiency. The expression of CYP1A1 in the kidney tissue of the patient was confirmed to be increased.

项目成果

インドキシル硫酸刺激時の血管内皮細胞におけるフラボノイドの機能改善作用の検討

硫酸吲哚酚刺激后黄酮类化合物对血管内皮细胞功能改善作用的考察

• 发表时间: 2021
• 作者: Ayako Kawatake-Kuno;Erina Ishimori;Haiyan Li;Yusuke Sakai;Yuki Funayama;Hiromichi Inaba;Naoya Oishi;Toshiya Murai;Shusaku Uchida;内田周作;竹村唯 渡邉文乃 小野千尋 飯田薫子;岩島知未，岸本良美，近藤和雄，飯田薫子
• 通讯作者: 岩島知未，岸本良美，近藤和雄，飯田薫子

ChrysinのAhR活性化抑制効果に着目した腎障害制御効果の検討

以AhR激活抑制作用为中心研究白杨素控制肾损伤的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Ayako Kawatake-Kuno;Erina Ishimori;Haiyan Li;Yusuke Sakai;Yuki Funayama;Hiromichi Inaba;Naoya Oishi;Toshiya Murai;Shusaku Uchida;内田周作;竹村唯 渡邉文乃 小野千尋 飯田薫子
• 通讯作者: 竹村唯 渡邉文乃 小野千尋 飯田薫子

Flavonoids inhibit Indoxyl sulfate-induced vascular endothelial dysfunction

黄酮类化合物抑制硫酸吲哚酚诱导的血管内皮功能障碍

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomomi Iwashima;Yoshimi Kishimoto;Kazuo Kondo;Kaoruko Iida
• 通讯作者: Kaoruko Iida

インドキシル硫酸による血管内皮機能障害に対するフラボノイドの影響について

黄酮类化合物对硫酸吲哚酚诱导的血管内皮功能障碍的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomomi Iwashima;Yoshimi Kishimoto;Kazuo Kondo;Kaoruko Iida;岩島知未，岸本良美，近藤和雄，飯田薫子
• 通讯作者: 岩島知未，岸本良美，近藤和雄，飯田薫子