Development of a new strategy to treat cancerous peritonitis

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癌性腹水中のCD4/CD8T細胞は、癌抗原に長期曝露されているため、末梢血中CD4/CD8T細胞よりも高頻度にPD1等のT細胞抑制レセプター(IRs)を発現しているだけでなく、より疲弊した状態（Exhausted）に移行していると考えられる。Exhausted stageのCD4/CD8T細胞は、IRsを抑制するImmune-checkpoint-blockade(ICB)に不応な状態となっており、ICBの奏功を期待することは出来ない。本研究は、腹水中に存在するT細胞を脱メチル化剤と共に培養を行い、Exhausted CD4/CD8T細胞を再活性化へと誘導することによる難治性癌性腹水患者への新規治療法の開発を行うと共にT細胞の活性化状態を予測可能とするmethylation pattern検出によるT cell staging技術の開発を試みる。現在までに、T cell staging検出技術の最適化を行った。IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternを最初のT cell staging biomarker候補に、重要DMR領域の検討を行ったところ、IFNを除くTBX21/PD1/TCF7/CCR7が最終候補となった。このDMR methylation patternを切除進行再発胃癌患者22名の治療前後の血液サンプルのFACSによるCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行い、その各分画においてDMR methylation patternの検証を行っている。尚、この22例中12例がICB投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。今後は、腹水中リンパ球に対し、まず、このDMR methylation patternの検証を行う。