ユビキチンープロテアソーム経路による覚せい剤の依存形成の制御機構の解明

通过泛素-蛋白酶体途径阐明兴奋剂药物依赖性的控制机制

基本信息

批准号：
22K10612
负责人：
水尾圭祐
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10612/
关键词：
Methamphetamine TRUSS 精神依存メタンフェタミン薬物依存 E3ユビキチンリガーゼ

项目摘要

本年度は研究計画に従い、マウスでmethamphetamine依存モデルを作成し、依存形成における脳内でのTRUSSの役割について検討した。Methamphetamine の精神依存形成にはconditioned place preference (CPP)法を用いた。CPP法では条件づけにpre法を用い、methamphetamine (1 mg/kg)を投与し一日60分、6 日間の条件づけを行った。7 日目にテストを行いそれぞれの区画への滞在時間を測定し、CPPスコアを算出し、精神依存の指標とした。Methamphetamine (1 mg/kg) の投与により有意な報酬効果が発現した。このマウスの脳内において、側坐核を含むlimbic forebrainにおいてTRUSS タンパク質の有意な発現減少が認められた。このことより、methamphetamineの精神依存形成時にはTRUSSの機能が低下している可能性がある。そこで、このTRUSSの発現減少がmethamphetamineの精神依存形成にどのような影響を及ぼすかを明らかにするため、TRUSSの抗体を用いてCPP法による検討を行った。TRUSSの抗体をmethamphetamine 投与1時間前に脳室内投与し6日間の条件付けを行った結果、TRUSSの抗体を前処置したマウスにおいては溶媒を投与したマウスと比較してmethamphetamineの精神依存形成が有意に増強した。本研究の結果、TRUSSはmethamphetamineの精神依存形成を抑制的に制御していることが明らかとなった。

根据研究计划，我们在小鼠中创建了甲基苯丙胺依赖性模型，并检查了桁架在大脑中的作用在依赖性形成中。条件位置偏好（CPP）方法用于形成甲基苯丙胺的心理依赖性刺激。使用CPP方法来调节Pre方法，并给予甲基苯丙胺（1 mg/kg），并每天进行60分钟的条件6天。在第七天，进行了测试以测量每个图中所花费的时间，并计算了CPP分数，并用作精神依赖性的指标。甲基苯丙胺（1 mg/kg）的给药显示出明显的奖励效果。在这些小鼠的大脑中，在包含伏隔核的边缘前脑中观察到了桁架蛋白表达的显着降低。这表明当甲基苯丙胺形成精神依赖时，桁架的功能可能会降解。因此，为了澄清桁架表达的减少如何影响甲基苯丙胺的精神依赖形成，我们使用桁架抗体研究了CPP方法。在甲基苯丙胺给药前1小时内静脉内给予桁架抗体并进行6天的条件。结果，与用车辆施用的小鼠相比，用桁架抗体预处理的小鼠显着增加了甲基苯丙胺的心理形成。这项研究表明，桁架抑制了甲基苯丙胺的心理依赖性发展的形成。