Therapeutic strategy for pancreatic cancer based on molecular circuitry governing skeletal muscle wasting and cachexia

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研究代表者は2022年11月23日よりマサチューセッツ総合病院 Pancreatic biology laboratory（以下、MGH）に在籍し、PDX（Patient-Derived Xenograft）マウスモデルを用いた骨格筋解析を開始した。本モデルでは、膵癌の新鮮外科切除材料を免疫不全マウスへ皮下移植し、その遺伝子変異・発現を網羅解析した。また、生着した腫瘍片から初代細胞を樹立して機能解析を行い、腫瘍側の因子についての詳細な解析を行っている。これらの結果をもとに、膵癌による骨格筋量低下を改善させる新規治療ターゲットを選定し、初代細胞と筋芽細胞の共培養実験と、PDXマウスモデルへの治療薬投与による治療効果を検討している。現在臨床応用されている抗癌剤や前臨床段階の抗腫瘍薬を複数のPDXモデルに投与し、腫瘍量の経時的変化に観察するとともに、エンドポイント時点で腫瘍、血清と骨格筋を採取している。腫瘍は、新鮮検体を用いてExomeならびにTranscriptome解析の試料とした（一部はSingle cell RNA-seqも行う）。骨格筋は遺伝子解析用と組織解析用にそれぞれ十分量の検体を保管している。また、エンドポイント時点で複数のPDXから新たに複数の初代細胞を樹立し、現在、共培養実験系の再現性を検証するために継代・拡大を行っている。これらのマウスの生育および実験は、研究者代表者が主体となって管理し、腫瘍増殖、血清中の液性因子と骨格筋量ならびに組織学的所見との関連について解析を進めている。基課題（研究課題/領域番号; 19K17480）では治療ターゲットとなる液性因子について、マウス膵癌細胞株を用いたIn vitro実験を行った。この液性因子の発現をノックダウンすることで有意に筋芽細胞の分化抑制を解除することが示され、現在データのまとめと並行して論文を執筆中である。