Therapeutic strategy for pancreatic cancer based on molecular circuitry governing skeletal muscle wasting and cachexia

基于控制骨骼肌消耗和恶病质的分子回路的胰腺癌治疗策略

• 批准号: 21KK0283
• 负责人: 佐藤 裕基
• 金额: $ 9.98万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022 至 2024
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0283/
• 关键词: 膵癌; サルコペニア; PDXモデル; 骨格筋; 液性因子; 悪性腫瘍; Exome解析; Transcriptome解析; 癌治療

研究代表者は2022年11月23日よりマサチューセッツ総合病院 Pancreatic biology laboratory（以下、MGH）に在籍し、PDX（Patient-Derived Xenograft）マウスモデルを用いた骨格筋解析を開始した。本モデルでは、膵癌の新鮮外科切除材料を免疫不全マウスへ皮下移植し、その遺伝子変異・発現を網羅解析した。また、生着した腫瘍片から初代細胞を樹立して機能解析を行い、腫瘍側の因子についての詳細な解析を行っている。これらの結果をもとに、膵癌による骨格筋量低下を改善させる新規治療ターゲットを選定し、初代細胞と筋芽細胞の共培養実験と、PDXマウスモデルへの治療薬投与による治療効果を検討している。現在臨床応用されている抗癌剤や前臨床段階の抗腫瘍薬を複数のPDXモデルに投与し、腫瘍量の経時的変化に観察するとともに、エンドポイント時点で腫瘍、血清と骨格筋を採取している。腫瘍は、新鮮検体を用いてExomeならびにTranscriptome解析の試料とした（一部はSingle cell RNA-seqも行う）。骨格筋は遺伝子解析用と組織解析用にそれぞれ十分量の検体を保管している。また、エンドポイント時点で複数のPDXから新たに複数の初代細胞を樹立し、現在、共培養実験系の再現性を検証するために継代・拡大を行っている。これらのマウスの生育および実験は、研究者代表者が主体となって管理し、腫瘍増殖、血清中の液性因子と骨格筋量ならびに組織学的所見との関連について解析を進めている。基課題（研究課題/領域番号; 19K17480）では治療ターゲットとなる液性因子について、マウス膵癌細胞株を用いたIn vitro実験を行った。この液性因子の発現をノックダウンすることで有意に筋芽細胞の分化抑制を解除することが示され、現在データのまとめと並行して論文を執筆中である。

On November 23, 2022, the research representative started the analysis of bone and tendon in the Pancreatic biology laboratory (hereinafter MGH) of the General Hospital. This paper analyzes the immune deficiency of fresh surgical resection materials for cancer and subcutaneous transplantation, and the discovery of different genetic materials. The first generation of tumor cells was established. The function analysis was carried out. The factors of tumor side were analyzed in detail. The results of this study include: (1) improving bone mass in cancer patients;(2) selecting new therapeutic agents;(3) co-culture of primary cells;(4) improving bone mass in cancer patients;(5) evaluating therapeutic agents; and (6) evaluating therapeutic effects. The anti-tumor agents in clinical use and preclinical stage are multiple PDX agents, which are administered at different time points of tumor and serum administration. Exome and Transcriptome analysis of samples (a Single cell RNA-seq) A large number of samples are stored for analysis of tissue and protein. A plurality of PDX's were generated at the time of establishment, and a plurality of primary cells were established at the time of establishment. The relationship between fertility and reproductive health was analyzed on behalf of the investigator, including management, tumor growth, serum fluid factors, bone marrow and histological findings. Base Project (Project/Field No.; 19K17480) To treat cancer cell lines In vitro The expression of these factors in the differentiation of muscle cells was inhibited. The expression of these factors in the differentiation of muscle cells was inhibited.

项目成果

Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway

• DOI: 10.1007/s00535-021-01846-4
• 发表时间: 2022-01
• 期刊: Journal of Gastroenterology
• 影响因子: 6.3
• 作者: Hidemasa Kawabata;Y. Ono;Nobue Tamamura;Kyohei Oyama;J. Ueda;Hiroki Sato-;Kenji Takahashi;Kenzui Taniue;Tetsuhiro Okada;Syugo Fujibayashi;Akihiro Hayashi;T. Goto;Katsuro Enomoto;H. Konishi;M. Fujiya;Keita Miyakawa;M. Tanino;Y. Nishikawa;D. Koga;Tsuyoshi Watanabe;Chiho Maeda;H. Karasaki;A. Liss;Y. Mizukami;T. Okumura

内視鏡用診断プログラム、内視鏡用診断装置、内視鏡用診断装置の制御方法および内視鏡診断用学習済みモデル生成プログラム

内窥镜诊断程序、内窥镜诊断装置、内窥镜诊断装置的控制方法以及诊断内窥镜训练模型生成程序

• 发表时间: 2023