酵素反応場を活用した反応障壁の自在制御を可能にする基質設計手法の確立

建立可利用酶反应场自由控制反应势垒的底物设计方法

• 批准号: 22K05024
• 负责人: 麻田 俊雄
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05024/
• 关键词: 高速・高信頼性MDシミュレーション; 効率的反応経路最適化; 自由エネルギー寄与マップ; 反応制御分子設計; SARS-CoV-2; MPro; 酵素阻害機構; 酵素反応場; 機械学習支援

"どのようにすれば理論的に酵素反応場を取り入れて、高効率かつ自在に巨大分子系における反応の自由エネルギー障壁を制御できるか"が、本研究の主たる「問い」である。これに答えるため、新型コロナウィルスが産生するメインプロテアーゼ MPro とその阻害剤 N3 の触媒反応について検討した。この反応障壁が低いと新型コロナウィルスの増殖を阻止することができ、効果的な薬剤候補となりうる。具体的には、初年度である本年度は MPro と N3 の複合体について力場計算により反応物としての構造の生成を行うことに成功し、反応経路最適化手法の一つである Nudged Elastic Band 法を用いて酵素反応の自由エネルギー面上における反応経路の最適化に成功した。得られた反応経路にそって自由エネルギープロファイルも同時に得ることができたことから、本反応に及ぼす酵素反応場を構築する要素である Mpro を構成する各アミノ酸からの自由エネルギーへの寄与を独自に開発した自由エネルギー寄与分割を用いて解明する研究にも着手した。通常、QM/MM 法を用いた自由エネルギー反応経路の最適化は、QM 領域の計算レベルを下げることで実行している。一方、我々の CDRK 法という手法を用いると高い信頼性を保ちつつ高速に QM/MM 法を実行することが可能となるため、信頼性が高い結果を得ることができる点が特徴の一つである。新型コロナウィルスは世界的なパンデミックを引き起こしたことから、すでにいくつかの反応経路の最適化に関わる先行研究が報告されている。これらは信頼性が低い計算レベルを用いていることから、周辺の水分子の介在が必要であるか否か、反応の中間状態が存在するか否かについて異なった結果と解釈がなされてきた。本研究の結果、反応は水分子が介在することなく進行し、かつ中間状態が存在することを明確に示した。

这项研究的主要问题是“理论上如何以高效且柔性的方式将酶反应场并控制大分子系统中反应的自由能障碍？”为了回答这一点，我们研究了由新型冠状病毒及其抑制剂N3产生的主要蛋白酶MPRO的催化反应。如果此反应障碍较低，则可以防止COVID-19的扩散，并可以成为有效的候选药物。具体而言，今年是第一年，我们通过力场计算成功地生成了MPRO和N3复合物的反应物，并使用裸弹性带方法成功地优化了酶反应的自由能表面上的反应途径，这是一种用于优化反应途径的方法之一。由于也可以沿最终的反应路径获得自由能谱，因此我们还开始研究，以阐明构成MPRO的每个氨基酸的自由能的贡献，该元素使用独立的自由能贡献分离构建了影响该反应的酶反应场的元素。通常，通过降低QM区域的计算水平，使用QM/MM方法优化自由能反应途径。另一方面，使用我们的CDRK方法，可以高速实现QM/mm方法，同时保持高可靠性，这意味着可以获得高度可靠的结果。由于Covid-19引起了全球大流行，因此已经有关于优化反应途径的先前研究的报道。由于这些使用不可靠的计算水平，因此将不同的结果解释为是否需要周围水分子的干预，以及反应的中间状态。这项研究的结果清楚地表明，反应在没有水分子介导的情况下进行，并且存在中间状态。

项目成果

ジチエノベンゾチアゾールを基盤とした有機半導体の開発

基于二噻吩并苯并噻唑的有机半导体的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡本温貴; 岡田侑也;音野智哉 ;西田直之;佐藤寛泰;大垣拓也;太田英輔;松井康哲;林晃敏;永瀬隆;麻田俊雄 ;内藤裕義;池田浩
• 通讯作者: 池田浩

Computational investigation of the inhibitor reaction on the free energy surface between SARS-CoV-2 Mpro and N3 complex

SARS-CoV-2 Mpro 和 N3 复合物之间自由能表面抑制剂反应的计算研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 川澄 渚;今道 颯人;土屋 美月;Antomne Alexandre Caunes;井田 徹哉;Toshio Asada
• 通讯作者: Toshio Asada

π共役系における多体効果が電荷移動度に及ぼす影響の理論的解析

π共轭体系多体效应对电荷迁移率影响的理论分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Antomne A. Caunes;Mizuki Tsuchiya;Hayato Imamichi;Nagisa Kawasumi;Mit- suru Izumi and Tetsuya Ida;田中 優衣，小関 史朗，満田 祐樹，麻田 俊雄
• 通讯作者: 田中 優衣，小関 史朗，満田 祐樹，麻田 俊雄