α-イミノエステル類縁体の極性転換反応を活用する含フッ素分子合成

利用α-亚氨基酯类似物的极性转换反应合成含氟分子

• 批准号: 22K05111
• 负责人: 溝田 功
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05111/
• 关键词: 含フッ素アミノ酸; 極性転換反応; ラジカル反応; タンデム反応; 含フッ素分子合成; α-四級アミノ酸

含フッ素アミノ酸およびそのペプチドは、創薬分野、超分子化学分野で最も有望な化合物の一つである。中でもペルフルオロアルキルα-アミノ酸は、化学的・熱的に安定であり、ペルフルオロアルキル基を変えることでその疎水性、嵩高さ、電荷分布などの特性も調整可能であることから、ペプチドに新たな性質を提供できると期待されている重要な分子である。しかしながら、その効率的合成法は不斉反応を含めて数少なく、ワンポットでアミノ基の置換形式を自在に操作する手法はまだ存在しない。本研究では、α-イミノエステルの極性転換反応に続く初のラジカル反応の開発と、それを土台とした様々な含フッ素α-四級アミノ酸合成、特に、電位依存性チャネル結合増強剤を指向するタンデム反応の確立を目指した。まず出発物質のα-イミノエステルへの極性転換反応により形成されるエノラートに対し、ペルフルオロアルキルラジカルを付加させることで四級含フッ素アミノエステルが得られると考えた。ラジカル源としてC4F9Iを5当量、370nmBlueLED照射下、反応させたところ、望みの生成物を痕跡量確認することができた。そこで、光源や反応溶媒、添加剤を検討し427nmLED、トルエン溶媒、Et3Bを用いた時に低収率ではあるが初めて単離することに成功した。さらに、中間体であるエノラートをTBSClによりシリルエノラートとすることで、目的の四級ペルフルオロアルキルアミノエステルの収率を向上させることにも成功した。一方、新たなラジカル反応として、エノラートに対し酸化剤としてDDQを反応させイミニウムとした後に、ラジカル試薬を反応させることでもラジカルカップリングが進行し、目的の四級アミノエステルを得ることにも成功した。現在更なる収率の向上およびこれらの手法を活用する含フッ素α-四級アミノ酸合成を達成すべく鋭意研究中である。

Containing フッ elements ア ノ ノ acids およびそ <s:1> ペプチド な, creative drug divisions, supramolecular chemical divisions で most <s:1> promising な compounds <s:1> である である. In で も ペ ル フ ル オ ロ ア ル キ ル alpha ア ミ は ノ acid, chemical, thermal に stable で あ り, ペ ル フ ル オ ロ ア ル キ ル base を - え る こ と で そ の 疎 water, high fleabane さ, charge distribution な ど の features も adjustment would で あ る こ と か ら, ペ プ チ ド に new た な nature を provide で き る と expect さ れ て い る important molecular で な あ る. し か し な が ら, そ の working rate of synthesis は not 斉 anti 応 を containing め て number less な く, ワ ン ポ ッ ト で ア ミ ノ base の replacement form を comfortable に operation す る gimmick は ま だ exist し な い. This study で は, alpha イ ミ ノ エ ス テ ル の planning in reverse polarity 応 に 続 く early の ラ ジ カ ル anti 応 の open 発 と, そ れ を TuTai と し た others 々 な containing フ ッ element of alpha level 4 ア ミ ノ acid synthesis, especially に, potential dependency チ ャ ネ ル combination point raised strong tonic を す る タ ン デ ム anti 応 の establish を refers し た. ま ず の 発 substance of alpha イ ミ ノ エ ス テ ル へ の planning in reverse polarity 応 に よ り form さ れ る エ ノ ラ ー ト に し, seaborne ペ ル フ ル オ ロ ア ル キ ル ラ ジ カ ル を plus さ せ る こ と で contains four フ ッ element ア ミ ノ エ ス テ ル が must ら れ る と exam え た. ラ ジ カ ル source と し て C4F9I を 5 equivalent, 370 nmblueled irradiation, anti 応 さ せ た と こ ろ, み の products を trace amount confirmation す る こ と が で き た. そ こ で, light や 応 solvent, add tonic を 検 for 427 nmled し, ト ル エ ン solvent, Et3B を with い た に when a low rate of 収 で は あ る が early め て 単 from す る こ と に successful し た. さ ら に, intermediates で あ る エ ノ ラ ー ト を TBSCl に よ り シ リ ル エ ノ ラ ー ト と す る こ と で, purpose の level 4 ペ ル フ ル オ ロ ア ル キ ル ア ミ ノ エ ス テ ル の を 収 rate upward さ せ る こ と に も successful し た. Side, new た な ラ ジ カ ル anti 応 と し て, エ ノ ラ ー ト に し seaborne acidification tonic と し て DDQ を anti 応 さ せ イ ミ ニ ウ ム と し た に, after ラ ジ カ ル try 薬 を anti 応 さ せ る こ と で も ラ ジ カ ル カ ッ プ リ ン グ が し, purpose の level 4 ア ミ ノ エ ス テ ル を have る こ と に も successful し た. Now more な る の 収 rate upward お よ び こ れ ら の gimmick を use す る containing フ ッ element of alpha level 4 ア ミ ノ acid synthesis を reached す べ く keen study で あ る.

项目成果

Highly Stereoselective Synthesis of γ,δ-Unsaturated Quaternary α-Amino Esters via the Tandem N-Alkylation/Claisen Rearrangement of α-Imino Allylesters

通过 α-亚氨基烯丙酯的串联 N-烷基化/克莱森重排高度立体选择性合成 γ,δ-不饱和季 α-氨基酯

• DOI: 10.1002/ajoc.202300063
• 发表时间: 2023
• 期刊: Asian Journal of Organic Chemistry
• 影响因子: 2.7
• 作者: Isao Mizota;Toshikazu Fukaya;Yumi Miwa;Yoshinari Kobayashi;Tomoki Ejima;Mizuki Yamaguchi;Makoto Shimizu
• 通讯作者: Makoto Shimizu

Umpolung reaction to imino nitrogen and its development into nitrogen-containing compounds

亚氨基氮的Umpolung反应及其发展为含氮化合物

• 发表时间: 2022
• 作者: Isao Mizota;Toshikazu Fukaya;Yumi Miwa;Yoshinari Kobayashi;Tomoki Ejima;Mizuki Yamaguchi;Makoto Shimizu;Isao Mizota
• 通讯作者: Isao Mizota

Development of Radical Reactions Utilizing Umpolung Reaction of α-Iminoesters

利用 α-亚氨基酯的 Umpolung 反应开发自由基反应

• 发表时间: 2023
• 作者: Daichi Sakurai;Mizuki Yamaguchi;Isao Mizota
• 通讯作者: Isao Mizota

Synthesis of α-Alkoxyamides via the O-Alkylation of α-Ketoamides

通过 α-酮酰胺的 O-烷基化合成 α-烷氧基酰胺

• 发表时间: 2023
• 作者: Ayaki Yamamoto;Shunya Terasawa;Isao Mizota
• 通讯作者: Isao Mizota

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