フォールディング病のアクティブセーフティを目指すシグナル糖鎖産生調節分子の開発

高齢化社会のQOL向上と医療費削減の達成には、長期療養を要するアルツハイマー病や糖尿病に代表されるフォールディング病全般に対する予防的治療技術の確立が重要である。しかしこれらの疾患の治療は、対症療法に頼っているため治療の長期化は未解決である。予防的治療技術の確立には、疾患原因となる不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発とその医療応用が必須である。本研究では、不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発を目指し、不良品糖タンパク質蓄積に関わる糖タンパク質品質管理機構の異常を是正するシグナル糖鎖産生調節分子を合成する。具体的には、我々が先行研究で解明した糖タンパク質の運命を左右する分泌／分解シグナル糖鎖の産生経路とその制御機構を基に、シグナル糖鎖産生調節分子を合成する。また、これらによる糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正を実証する。本研究によって健康寿命の延伸と医療費削減につながる基幹技術の提案が期待できる。以上の研究構想に対し、R4年度は糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正に資する、分泌シグナル抑制剤と分解シグナル促進剤の化学合成に取り組んだ。我々は先行研究において、分泌シグナル糖鎖の産生に関与する切断責任酵素が高マンノース糖鎖Bブランチの内側α-1,3結合を識別することを報告している。この知見を基に、小胞体内のα-1,2-mannosidase対する耐性を付与したBブランチ三糖 (Manα1-S-2Manα1-3Man) を分泌シグナル抑制剤として考案し、その化学合成を完了した。一方、我々は非天然型三糖 (Manα1-2Manα1-4Man) が当該酵素活性を促進する知見を得ているため、この三糖をリード化合物として、同様に小胞体内酵素に対する耐性を付与した非天然型三糖(Manα1-S-2Manα1-4Man) を分解シグナル促進剤として考案し、その化学合成を完了した。

高齢化社会のQOL向上と医療費削減の達成には、長期療養を要するアルツハイマー病や糖尿病に代表されるフォールディング病全般に対する予防的治療技術の確立が重要である。しかしこれらの疾患の治療は、対症療法に頼っているため治療の長期化は未解決である。予防的治療技術の確立には、疾患原因となる不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発とその医療応用が必須である。本研究では、不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発を目指し、不良品糖タンパク質蓄積に関わる糖タンパク質品質管理機構の異常を是正するシグナル糖鎖産生調節分子を合成する。具体的には、我々が先行研究で解明した糖タンパク質の運命を左右する分泌／分解シグナル糖鎖の産生経路とその制御機構を基に、シグナル糖鎖産生調節分子を合成する。また、これらによる糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正を実証する。本研究によって健康寿命の延伸と医療費削減につながる基幹技術の提案が期待できる。以上の研究構想に対し、R4年度は糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正に資する、分泌シグナル抑制剤と分解シグナル促進剤の化学合成に取り組んだ。我々は先行研究において、分泌シグナル糖鎖の産生に関与する切断責任酵素が高マンノース糖鎖Bブランチの内側α-1,3結合を識別することを報告している。この知見を基に、小胞体内のα-1,2-mannosidase対する耐性を付与したBブランチ三糖 (Manα1-S-2Manα1-3Man) を分泌シグナル抑制剤として考案し、その化学合成を完了した。一方、我々は非天然型三糖 (Manα1-2Manα1-4Man) が当該酵素活性を促進する知見を得ているため、この三糖をリード化合物として、同様に小胞体内酵素に対する耐性を付与した非天然型三糖(Manα1-S-2Manα1-4Man) を分解シグナル促進剤として考案し、その化学合成を完了した。