フォールディング病のアクティブセーフティを目指すシグナル糖鎖産生調節分子の開発

开发信号糖链产生调节分子，旨在折叠疾病的主动安全性

• 批准号: 22K05335
• 负责人: 戸谷 希一郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Seikei University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05335/
• 关键词: 糖タンパク質品質管理; シグナル糖鎖調節分子; フォールディング病; 糖鎖; 治療薬; 有機合成

高齢化社会のQOL向上と医療費削減の達成には、長期療養を要するアルツハイマー病や糖尿病に代表されるフォールディング病全般に対する予防的治療技術の確立が重要である。しかしこれらの疾患の治療は、対症療法に頼っているため治療の長期化は未解決である。予防的治療技術の確立には、疾患原因となる不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発とその医療応用が必須である。本研究では、不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発を目指し、不良品糖タンパク質蓄積に関わる糖タンパク質品質管理機構の異常を是正するシグナル糖鎖産生調節分子を合成する。具体的には、我々が先行研究で解明した糖タンパク質の運命を左右する分泌／分解シグナル糖鎖の産生経路とその制御機構を基に、シグナル糖鎖産生調節分子を合成する。また、これらによる糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正を実証する。本研究によって健康寿命の延伸と医療費削減につながる基幹技術の提案が期待できる。以上の研究構想に対し、R4年度は糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正に資する、分泌シグナル抑制剤と分解シグナル促進剤の化学合成に取り組んだ。我々は先行研究において、分泌シグナル糖鎖の産生に関与する切断責任酵素が高マンノース糖鎖Bブランチの内側α-1,3結合を識別することを報告している。この知見を基に、小胞体内のα-1,2-mannosidase対する耐性を付与したBブランチ三糖 (Manα1-S-2Manα1-3Man) を分泌シグナル抑制剤として考案し、その化学合成を完了した。一方、我々は非天然型三糖 (Manα1-2Manα1-4Man) が当該酵素活性を促進する知見を得ているため、この三糖をリード化合物として、同様に小胞体内酵素に対する耐性を付与した非天然型三糖(Manα1-S-2Manα1-4Man) を分解シグナル促進剤として考案し、その化学合成を完了した。

In order to achieve the goal of improving QOL and reducing medical expenses in a high-tech society, it is important to establish treatment technology for long-term convalescence and diabetes. The treatment of the disease is not resolved. The treatment of the disease is not resolved. The establishment of preventive treatment technology, the cause of disease, the development of quality accumulation inhibition method and the necessity of medical application In this study, we aimed to develop a method for inhibiting the accumulation of defective sugars, and to synthesize molecules regulating the production of defective sugars related to the abnormal accumulation of defective sugars in quality control mechanisms. Specific research has been conducted to understand the regulation of carbohydrate metabolism, secretion/decomposition, pathway and regulatory mechanism of carbohydrate production, and synthesis of carbohydrate production regulatory molecules. The quality control organization is responsible for the quality control of the products. This study aims to extend health life span and reduce medical expenses. The above research hypothesis is based on the analysis of the chemical synthesis parameters of the chemical inhibitor, the inhibitor and the promoter in R4. We will study the relationship between the production and the cleavage of the enzyme responsible for the production and secretion of the subunit B and the recognition of the α-1,3 binding in the subunit B. This study was conducted to investigate the effects of α-1,2-mannosidase on the secretion of Manα1-S-2Manα1-3Man and its chemical synthesis. On the other hand, we have discovered that the non-natural trisaccharide (Manα1-2Manα1-4Man) can promote the activity of this enzyme, and the resistance of these trisaccharide compounds to enzymes in cells of the same kind can be improved by the decomposition of the non-natural trisaccharide (Manα1-S-2Manα1-4Man).

项目成果

Hybrid binding probes for calreticulin contribute to cancer diagnosis

钙网蛋白混合结合探针有助于癌症诊断

• 发表时间: 2022
• 作者: 今田皇緑;木下将尚;此木敬一;松森信明;碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎;Kiichiro Totani
• 通讯作者: Kiichiro Totani

樹状型グリコシル化法による分岐糖鎖伸長を利用した高マンノース型糖鎖ライブラリーの合成研究

树枝状糖基化法延伸支链糖链合成高甘露糖糖链文库的研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 今田皇緑;木下将尚;此木敬一;松森信明;碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎
• 通讯作者: 碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎

希少ヒト型高マンノース糖ペプチド及び複合型糖アスパラギンの効率的な調製

高效制备稀有人高甘露糖肽及复合天冬酰胺

• 发表时间: 2022
• 作者: 今田皇緑;木下将尚;此木敬一;松森信明;碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎;Kiichiro Totani;中町優斗，栗原大輝，戸谷希一郎
• 通讯作者: 中町優斗，栗原大輝，戸谷希一郎

高マンノース型糖鎖ライブラリー構築を志向した樹状型グリコシル化による合成研究

利用树突状糖基化构建高甘露糖糖链文库的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 今田皇緑;木下将尚;此木敬一;松森信明;碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎;Kiichiro Totani;中町優斗，栗原大輝，戸谷希一郎;碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎
• 通讯作者: 碓井瑠智雄，樺澤恵，栗原大輝，戸谷希一郎