タイト結合リガンドが呈した細胞間隙開裂型マクロ飲作用の機序理解と癌静穏化の新戦略

癌遺伝子を有する上皮細胞のうち，子宮内膜癌細胞株Sawanoはその増殖過程で安定な上皮構造を維持する期間がある。この上皮機能を有する過程では，タイト結合関連タンパク質LSRは3細胞が会合する領域に集積する。さらにLSRはその領域にタイト結合タンパク質Tricellulinを集積させ，安定なタイト結合と完全な上皮バリア機能の構築に中心的に関与する。科研費基盤研究（Ｃ）19K05736から引き続き，さらに本研究課題において，LSRリガンドがLSRに作用することでマクロピノサイトーシスが誘導されることを示してきた。安定な上皮形態をとるSawano細胞に対して，LSRリガンドを投与すると，LSRは3細胞間領域から排除されて2細胞間領域へと移動し，さらに細胞内領域へと内在化した。LSRの内在化にはRab５との共局在が関与することを明らかにした。また，LSRリガンドの投与に依存的に隣接細胞間接着領域の部分的な開裂を伴う大規模なマクロイピノサイトーシスが形成された。その後，Sawano細胞は急激に細胞運動能を亢進させた。それに引き続いて細胞増殖能が亢進し，その結果単層上皮形態が崩壊して重層化増殖を開始した。これらの知見は，癌遺伝子を有する上皮細胞が安定な上皮構造を有する時期から悪性化増殖を開始する時期へと変遷する過程には，LSRの3細胞間領域からの局在変化が関与することを示すものである。また，その過程にマクロイピノサイトーシスが必須であることも明らかになった。このように，LSRは癌細胞の悪性化転移開始スイッチであることが明らかになりつつある。本研究では，その過程の詳細な機序解明に取り組んでいる。

癌遺伝子を有する上皮細胞のうち，子宮内膜癌細胞株Sawanoはその増殖過程で安定な上皮構造を維持する期間がある。この上皮機能を有する過程では，タイト結合関連タンパク質LSRは3細胞が会合する領域に集積する。さらにLSRはその領域にタイト結合タンパク質Tricellulinを集積させ，安定なタイト結合と完全な上皮バリア機能の構築に中心的に関与する。科研費基盤研究（Ｃ）19K05736から引き続き，さらに本研究課題において，LSRリガンドがLSRに作用することでマクロピノサイトーシスが誘導されることを示してきた。安定な上皮形態をとるSawano細胞に対して，LSRリガンドを投与すると，LSRは3細胞間領域から排除されて2細胞間領域へと移動し，さらに細胞内領域へと内在化した。LSRの内在化にはRab５との共局在が関与することを明らかにした。また，LSRリガンドの投与に依存的に隣接細胞間接着領域の部分的な開裂を伴う大規模なマクロイピノサイトーシスが形成された。その後，Sawano細胞は急激に細胞運動能を亢進させた。それに引き続いて細胞増殖能が亢進し，その結果単層上皮形態が崩壊して重層化増殖を開始した。これらの知見は，癌遺伝子を有する上皮細胞が安定な上皮構造を有する時期から悪性化増殖を開始する時期へと変遷する過程には，LSRの3細胞間領域からの局在変化が関与することを示すものである。また，その過程にマクロイピノサイトーシスが必須であることも明らかになった。このように，LSRは癌細胞の悪性化転移開始スイッチであることが明らかになりつつある。本研究では，その過程の詳細な機序解明に取り組んでいる。