犬の新たな遺伝性疾患である「消化管腫瘍性ポリポーシス」の重症化機構の解明

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家族性大腸腺腫症（FAP）はAPC遺伝子の生殖細胞系列変異を原因とする常染色体顕性遺伝性疾患であり、大腸腺腫性ポリープの発生を特徴とする。我々は、ジャックラッセルテリアにおいてAPC遺伝子の生殖細胞変異を原因するヒトのFAPに類似した遺伝性疾患を同定した。ヒトではAPC遺伝子の様々な領域に変異を有するFAPの家系が見つかっているが、遺伝性消化管ポリポーシスの罹患犬はAPC遺伝子の5’末端側の領域であるコドン154および155に変異（c.[462_463delinsTT]）を有している。罹患犬は消化管において腫瘍性ポリープ（腺腫、腺癌）の発生がみられるが、ヒトのFAP患者と異なり、胃においてより高頻度にポリープが発生する傾向がある今年度は、ゲノム編集技術により、イヌと同じApc遺伝子変異を有するマウス（ApcΔ155）を作製し、当該遺伝子変異により生じる表現型の解析を行なった。ApcΔ155マウス（n=9）には、20週齢の時点で、胃、小腸、大腸に腫瘍の発生が認められ、その発生率は胃および小腸では100％、大腸では44％であった。発生した消化管腫瘍のほとんどは病理組織学的に腺腫であった。小腸では近位側においてより多くの腫瘍が発生した。Apc(Min/+)マウスなどのApc遺伝子変異を有する既存のFAPのモデルマウスのデータと比較すると、ApcΔ155マウスでは胃および小腸において腫瘍の発生数が多かった。ApcΔ155の表現型はイヌの表現型と類似しており、APC遺伝子の5’末端側の変異は胃を含む消化管の近位側に多くの腫瘍を誘発する可能性が示唆された。さらに、今年度、腫瘍の転移により死亡したジャックラッセルテリア5頭の病態について、死後のCT検査と病理解剖により詳細に解析した。その結果、散発性の消化管腫瘍の症例と同様に、腫瘍が全身転移して死亡する場合もあることが明らかとなった。