がん細胞の細胞死が腫瘍微小環境の構築に与える影響の解明

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細胞死は個体の成長と発展及び組織の恒常性維持にとって必須の生命現象の1つである。一方、腫瘍組織内は、低酸素などの環境的要因により、一定の頻度でネクローシスと呼ばれる細胞死が起きていることが知られている。しかし、腫瘍組織内におけるがん細胞の内因性細胞死の有無および生理的意義については明らかになっていない。申請者の予備検討から、マウス乳がん細胞株4T1で誘導した腫瘍は、大腸がん細胞株CT-26で誘導した腫瘍と比較して、アポトーシスを表す活性化カスペース3の発現やTUNEL陽性の細胞の頻度が高いこと、および好中球が多量に浸潤して、NETsと呼ばれる腫瘍促進と予想される応答を起こしていることを見出している。これらの結果から、一部のがん細胞は増殖しながらアポトーシスを起こし、腫瘍の成長に有利な微小環境を構築していることが示唆された。がん細胞がどのようにして、細胞死を有利な微小環境作りに利用しているかを検討するため、正常細胞がアポトーシスを起こした際に、免疫応答を惹起しないようにするために利用している非選択的チャネルであるパネキシン1（Panx1）に注目した。Panx1を介した代謝産物がNETsを誘導するという仮説の検証のため、ゲノム編集技術を用いてPanx1欠損4T1細胞株を樹立した。作製したPanx1欠損4T1細胞株はin vitroにおいて、野生型と同程度の増殖能を有することおよびアポトーシスの頻度を示すことを確認した。次に、Panx1欠損細胞株をマウスに皮下移植したところ、野生型と同程度の好中球の浸潤が認められるにも関わらず、腫瘍サイズおよび重量の減少が認められた。一方、浸潤している好中球にNETsの応答は見られなかったことから、Panx1を介した代謝産物がNETsの誘導に寄与している可能性が強く示唆された。