Development of a predictive mouse model for drug efficacy of IgG antibody therapeutics targeting cancer cells

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本申請課題の最終目的は「免疫不全[Foxn1 knock-out (KO)]/ヒトFcガンマ受容体(FcgR)マウス」の作製であり、「ヒトIgG抗体医薬品の薬物動態をヒト化」することである。この目的を達成するため、我々は既に系統化された複数のFoxn1 KOマウス（+内在抗体遺伝子破壊系統）の免疫学的解析とヒト腫瘍形成の確認を実施する。ゲノム編集技術を用いて、Foxn1 KOマウスのFcgR遺伝子群をKOする。申請者の所属研究室が独自に開発を進めたマウス人工染色体ベクター(MAC)を用いて、ヒトFcgR遺伝子群とその制御領域をMACに搭載し、MAC-hFcgRを作製する。このMAC-hFcgRをFoxn1 + FcgR double knock-out (dKO)マウスのES細胞に導入し、本モデルマウスを作製する予定である。本研究課題は、更なる開発が進むヒトIgG抗体医薬品の薬物動態に着目し、薬効予測や安全性予測の外挿性の向上を目指した挑戦的な試みである。そこで令和4年度は、まず系統化された複数のFoxn1 KOマウス（+内在抗体遺伝子破壊系統）の免疫細胞を解析した。異なる系統による差異が確認され、本研究課題の目的の一つであるヒト腫瘍形成のためには、T細胞の減少が肝要と考えた。そこで、極めて明瞭なT細胞減少を示した系統を選択し、ヒトがん細胞を皮下移植した結果、腫瘍形成が認められた。また、この系統の更なる免疫学的解析を実施し、末梢血、胸腺並びに脾臓のミエロイド系免疫細胞やリンフォイド系免疫細胞の陽性率を確認した。さらに、マウスFcgRの遺伝子欠損やMACに搭載するヒトFcgR遺伝子群の計画も進めている。