An attempt to create xenogeneic organs by modulating tissue-specific cell competition

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移植用臓器の不足を補うため、多種多様な再生医療研究が進捗している。しかしながら、生体外で複数種の細胞と複雑な三次元構造からなる臓器を正確に構築することは極めて難しい。そこで、臓器を欠損する動物モデルの初期胚へ多能性幹細胞を注入することにより、三次元構造を有する多能性幹細胞由来の目的臓器を動物体内で作成することができる手法である「胚盤胞補完法」が注目されている。これまでの自身の研究より、胚盤胞補完法で臓器を作るためには、臓器欠損モデル内に存在する多能性幹細胞由来の正常細胞の数が一定以上存在することが重要であることが分かってきている。また、異種細胞の分布は組織によって均一ではなく、寄与しやすい組織と、寄与しにくい組織が存在することがわかっている。これらのことから、異種細胞が寄与しにくい臓器を作り出すためには、目的臓器で異種細胞の存在率を高める必要があると考え、本研究では、ホストの細胞競合力を組織特異的に調節するという独自の着眼点で、異種細胞の存在率を臓器特異的に高める手法の開発を行うこととした。まず、ラット細胞が寄与しづらいことがわかっているマウスの腎臓をターゲット臓器とし、マウス腎臓細胞の細胞競合力を特異的に下げることを目指した。腎臓特異的に発現する遺伝子のプロモーター下へ細胞競合力が低下する遺伝子を過剰発現するマウスES細胞の樹立を行った。次に、この遺伝子改変ES胞株をマウスの初期胚へ注入し、キメラ胎児を解析し、遺伝子改変ES細胞由来の細胞の腎臓での寄与率が低下するかを調べた。その結果、遺伝子改変ES細胞由来の細胞の存在率は腎臓においては低下していなかった。この結果から、今回実施した遺伝子改変に問題があり、この遺伝子改変では細胞競合力が減少しない、あるいは臓器に寄与する細胞の存在率は細胞競合力に依存していない可能性が示唆された。