アティピカルRasファミリーが制御する発がん抑制シグナルの解析

非典型Ras家族控制的致癌抑制信号分析

• 批准号: 22K06131
• 负责人: 多胡 憲治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06131/
• 关键词: Ras; kappaB-Ras; がん; AKT; TRB3; 細胞内情報伝達系; がん抑制遺伝子; Rasファミリー

これまで、トランスジェニックマウスを用いた研究で、私たちは、Rasスーパーファミリーの一つとして報告されたkappaB-Rasが、発癌シグナルに対して抑制的に機能することを明らかにした。しかし一方で、培養細胞を用いた解析においては、kappaB-Rasが、発癌シグナルに対して促進的に機能することを見出している。つまり、kappaB-Rasは、細胞環境によって発癌シグナルにおける役割の方向性が変化するシグナル分子であることが分かってきた。この分子メカニズムを明らかにするため、kappaB-Rasのタンパク質複合体を精製し、質量分析によりkappaB-Ras相互作用分子の同定を試みた。その結果、TRB3、DDB1、SFPQ、NONOなど複数の新規相互作用分子が同定された。その中の一つ、TRB3は小胞体ストレスにより発現誘導されるpseudo-kinaseとして報告されているが、その強制発現は、がん化型Ras変異体による発癌シグナルに対して抑制的に機能することが分かった。一方で、shRNAを用いたTRB3のノックダウンは、がん化型Ras変異体によるマウス線維芽細胞の形質転換を促進した。さらにTRB3は、がん化型Ras変異体により活性化されるPI3K-AKT経路に対して抑制的に機能し、発癌シグナルを制御する分子機構が明らかになった。次に、A549やPANC1など、数種類のヒト細胞株について調べたところ、TRB3の発現はDNAメチル化によって抑制的に制御されていることが明らかになった。A549細胞にTRB3を強制発現すると、細胞の増殖、コロニー形成能が顕著に抑制されることも明らかになった。以上の結果から、新規kappaB-Ras結合タンパク質TRB3はRas-PI3K-AKT経路を抑制する新規のがん抑制シグナル分子であることが明らかになった。

在使用转基因小鼠的先前研究中，我们表明，据报道是RAS超家族之一的Kappab-Ras对致癌信号的抑制作用。但是，在使用培养细胞的分析中，已经发现Kappab-Ras促进致癌信号的功能。换句话说，已经发现Kappab-Ras是一个信号分子，其中癌变的作用取决于细胞环境。为了阐明这种分子机制，纯化了kappab-ras的蛋白质复合物，并通过质谱法尝试了Kappab-Ras相互作用的分子。结果，确定了几种新型的相互作用分子，例如TRB3，DDB1，SFPQ和NONO。其中之一是TRB3，据报道是一种伪激酶，由内质网应激表达，并且发现其强制表达对癌性RAS突变体引起的致癌信号的作用性抑制作用。另一方面，使用shRNA敲低TRB3通过癌症形成的RAS突变体促进了小鼠成纤维细胞的转化。此外，TRB3对PI3K-AKT途径的抑制作用，该途径被癌症形成的RAS突变体激活，揭示了调节致癌信号的分子机制。接下来，我们研究了几种类型的人类细胞系，例如A549和PANC1，发现TRB3表达受到DNA甲基化的抑制作用。还已经表明，在A549细胞中强行表达TRB3可以显着抑制细胞增殖和菌落形成能力。以上结果表明，新型的Kappab-Ras结合蛋白TRB3是一种新型的癌症抑制信号分子，可抑制Ras-Pi3K-Akt途径。

项目成果

融合型チロシンキナーゼNPM-ALKによる発がん誘導におけるSTAT3のリン酸化の生理的意義の解明

阐明 STAT3 磷酸化在融合酪氨酸激酶 NPM-ALK 致癌诱导中的生理意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 林 シン;向来 朗;多胡 憲治;多胡 めぐみ
• 通讯作者: 多胡 めぐみ

kappaB-Ras結合タンパク質TRB3は新規のがん抑制シグナル分子として機能する

kappaB-Ras结合蛋白TRB3作为一种新型肿瘤抑制信号分子

• 发表时间: 2022
• 作者: 多胡 憲治;杉山 直幸;太田 聡;大村 千尋;松儀 実広;柳澤 健;冨永 薫;伊東 広;多胡 めぐみ
• 通讯作者: 多胡 めぐみ

CRISPR/CasRx-Mediated RNA Knockdown Reveals That ACE2 Is Involved in the Regulation of Oligodendroglial Cell Morphological Differentiation.

• DOI: 10.3390/ncrna8030042
• 发表时间: 2022-06-06
• 期刊: NON-CODING RNA
• 影响因子: 4.3
• 作者: Kato, Yukino;Tago, Kenji;Fukatsu, Shoya;Okabe, Miyu;Shirai, Remina;Oizumi, Hiroaki;Ohbuchi, Katsuya;Yamamoto, Masahiro;Mizoguchi, Kazushige;Miyamoto, Yuki;Yamauchi, Junji
• 通讯作者: Yamauchi, Junji

Ras発がんシグナルにおける新規がん抑制遺伝子産物RGS16の機能解析

新型抑癌基因产物RGS16在Ras致癌信号传导中的功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 大多和 宏季;大村 千尋;太田 聡;松儀 実広;多胡 めぐみ;富永 薫;多胡 憲治
• 通讯作者: 多胡 憲治

エリスロポエチンによるSTAT5非依存的な細胞増殖誘導の分子機構の解析

促红细胞生成素诱导STAT5非依赖性细胞增殖的分子机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 武田健吾;多胡憲治;上田史仁;多胡めぐみ
• 通讯作者: 多胡めぐみ