アティピカルRasファミリーが制御する発がん抑制シグナルの解析

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これまで、トランスジェニックマウスを用いた研究で、私たちは、Rasスーパーファミリーの一つとして報告されたkappaB-Rasが、発癌シグナルに対して抑制的に機能することを明らかにした。しかし一方で、培養細胞を用いた解析においては、kappaB-Rasが、発癌シグナルに対して促進的に機能することを見出している。つまり、kappaB-Rasは、細胞環境によって発癌シグナルにおける役割の方向性が変化するシグナル分子であることが分かってきた。この分子メカニズムを明らかにするため、kappaB-Rasのタンパク質複合体を精製し、質量分析によりkappaB-Ras相互作用分子の同定を試みた。その結果、TRB3、DDB1、SFPQ、NONOなど複数の新規相互作用分子が同定された。その中の一つ、TRB3は小胞体ストレスにより発現誘導されるpseudo-kinaseとして報告されているが、その強制発現は、がん化型Ras変異体による発癌シグナルに対して抑制的に機能することが分かった。一方で、shRNAを用いたTRB3のノックダウンは、がん化型Ras変異体によるマウス線維芽細胞の形質転換を促進した。さらにTRB3は、がん化型Ras変異体により活性化されるPI3K-AKT経路に対して抑制的に機能し、発癌シグナルを制御する分子機構が明らかになった。次に、A549やPANC1など、数種類のヒト細胞株について調べたところ、TRB3の発現はDNAメチル化によって抑制的に制御されていることが明らかになった。A549細胞にTRB3を強制発現すると、細胞の増殖、コロニー形成能が顕著に抑制されることも明らかになった。以上の結果から、新規kappaB-Ras結合タンパク質TRB3はRas-PI3K-AKT経路を抑制する新規のがん抑制シグナル分子であることが明らかになった。