シヌクレイノパチーにおける細胞外αシヌクレインによる新規病変伝播機構の解明

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パーキンソン病やレビー小体型認知症などのシヌクレイノパチーと呼ばれる疾患群において，細胞外αシヌクレインが病変の伝播を引き起こすという仮説が受け入れられているが，そのメカニズムは不明である。本研究では，細胞外αシヌクレインがスフィンゴシン１－リン酸（S1P）受容体の脂質修飾を抑制するというオリジナルな知見をもとに，細胞内情報伝達の撹乱およびリソゾーム機能の障害が，神経細胞内でのαシヌクレイン凝集を導くという仮説のもとで実験を行っている。申請書作成の段階では，神経細胞として培養細胞であるSH-SY5Y細胞を用いてきたが，神経分野の専門家とのディスカッションを経て，当該年度に初めて神経初代培養系を導入し，細胞外αシヌクレインの作用について検討を行った。その結果，これまでのところ細胞外αシヌクレインによる直接的な細胞毒性は確認できないものの，細胞外αシヌクレインは初代培養系で形成されたシナプス部位特異的に凝集・集積している可能性が初めて明らかとなった。シナプスは神経伝達物質を介して情報のやりとりが行われるとともに，様々な受容体やシグナル分子が集積していること，またタンパク質のパルミトイル化が重要な役割を果たしていることが知られており，今回の知見は極めて興味深い。また最近では神経細胞周囲のグリア細胞，特にアストロサイトが神経保護的に，あるいは時には神経障害性に働くことが知られるようになり，神経変性疾患との関わりが注目されている。神経細胞とアストロサイトの共培養系に添加したαシヌクレインの局在，およびその細胞内情報伝達への影響について，現在検討を始めつつある。