新規作用機序の抗結核薬開発を志向したスルホニウム塩型ラムノシダーゼ阻害剤の創生

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これまでに、サラシアから単離されたチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩 Salacinol およびその脱硫酸エステル体 Neosalacinol が、アカルボース、ボグリボースやミグリトールなどの医薬品に匹敵する強いα-グルコシダーゼ阻害能を示すことを明らかにしている。この研究成果は、Salacinol 型 ポリヒドロキシスルホニウム塩がα-グルコシダーゼときわめて高い親和性を示すことができることを、世界に先駆けて明らかにしたものであった。そこで、Salacinolや Neosalacinol のポリヒドロキシスルホニウム塩のD-グルコース型に相当するチオ糖部水酸基の立体化学を変更してα-グルコシダーゼ関連酵素群のラムノシダーゼ、フコシダーゼ、ガラクトシダーゼなどと親和性の高い化合物となり得るポリヒドロキシスルホニウム塩を創生討する研究に着手した。その一環として、まず、ガラクトシダーゼ阻害能もつスルホニウム塩の検討を行った。本年度は、D-ガラクトースに相当する水酸基を有するチオ糖AをD-リボースから６工程で合成した。また、A の硫黄部に Salacinol のアルジトール型側鎖を導入するために我々が開発した方法に従い D-グルコースから側鎖部となる環状硫酸エステルBを合成し、これらのカップリング反応により目的のスルホニウム塩 C を合成した。また、側鎖部の鏡像異性となる環状硫酸エステルも同時に合成し C のジアステレオマー D も合成した。さらに、C, D を脱硫酸エステル化し neosalacinol 型スルホニウム塩 E, F の合成行った。合成した化合物のガラクトシダーゼ阻害能を測定した結果、いずれのスルホニウム塩にも、ガラクトシダーゼの阻害能が認められなかったので、ガラクトシダーゼとの親和性の増強に、さらなる側鎖部の構造変換が必要であることが示唆された