低用量アスピリンによる小腸粘膜障害発症メカニズムの解明とリスク予測法の開発

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令和4年度は,異なるpH (4, 7, 9)条件下や，ラットの肝組織と小腸由来細胞株(IEC-6)，マウス盲腸内容物の各ホモジネート液やブタ膵臓リパーゼと共に，ASAを試験管内でインキュベーションし，脱アセチル化率をLC-MS/MS装置を用いて評価した．また，IEC-6培養細胞をASA曝露下で培養し，細胞内のSA/ASA比と細胞傷害度(MTT assay)の関係を検証した．各種条件下でASAをインキュベーションした結果，pHによる脱アセチル化率の違いや，膵リパーゼによる脱アセチル化は無かった．一方，ラット肝とIEC-6のホモジネート液内では，ASAの脱アセチル化が顕著に進み，煮沸（酵素失活）処理やエステラーゼ阻害剤であるフッ化カリウム(KF)の添加により脱アセチル化が有意に抑制された．また，盲腸内容物とのインキュベーションでも，時間依存的に脱アセチル化が有意に進行し，煮沸処理やKF添加によりキャンセルされた．さらにIEC-6培養細胞の生存率は，ASAの添加量に伴う細胞内SA量の増加に依存して有意に低下した．ASAの脱アセチル化によるSA生成は，pHや膵リパーゼの影響は少なく，腸内細菌や小腸上皮細胞が持つエステラーゼによって引き起こされると考えられた.腸溶性アスピリンによる小腸粘膜傷害は，小腸内で産生されたSAによる直接作用である可能性が強く示唆された．