Development of a versatile antiviral agent using 4-HPR

使用 4-HPR 开发多功能抗病毒剂

• 批准号: 22K06619
• 负责人: 林 康広
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06619/
• 关键词: SARS-CoV-2; 4-HPR; ジヒドロセラミドデサチュラーゼ

脂質代謝酵素を標的とする新しい機序に基づく薬剤は、ヒト宿主細胞に普遍的に存在する脂質を標的にしているため、新型ウイルスや変異株といった幅広いウイルスに対して抑制効果が期待できる。私達はウイルスと宿主細胞の膜融合を安全かつ迅速に測定できるCell-Cell fusionアッセイを用いて新型コロナウイルス SARS-CoV-2 感染を抑制する脂質代謝酵素の阻害剤をスクリーニングした。その結果、脂質代謝酵素ジヒドロセラミドデサチュラーゼ (DEGS1)の阻害剤 N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR、別名フェンレチニド) が SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質を介した膜融合を抑制することを見出した (Hayashi et al., Journal of Virology, 2021)。2022年度は、4-HPRによるSARS-CoV-2感染の抑制メカニズムを明らかにした。SARS-CoV-2感受性細胞VeroE6/TMPRSS2 を用いてCRISPR/Cas9 システムよりDEGS1 ノックアウト細胞を作製した。DEGS1 ノックアウト (DEGS1-KO) 細胞は野生型細胞と比べてSARS-CoV-2感染に違いは見られなかった。これより、4-HPRによるSARS-CoV-2感染抑制は DEGS1 非依存的な機構であることが分かった。

Lipid metabolism enzyme targets are novel in gene expression, ubiquitous in host cells, and expected to inhibit lipid metabolism. Cell fusion is a safe and rapid assay for Cell-Cell fusion, and inhibitors of lipid metabolizing enzymes are used to inhibit SARS-CoV-2 infection. As a result, the inhibitor N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR, alias N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide) of lipid metabolizing enzyme DEGS1 has been shown to inhibit membrane fusion mediated by SARS-CoV-2 (Hayashi et al., Journal of Virology, 2021)。In 2022, SARS-CoV-2 infection was inhibited by 4-HPR. SARS-CoV-2-responsive cells VeroE6/TMPRSS2 were used to control CRISPR/Cas9-sensitive cells. DEGS1-KO cells are wild type cells and are infected with SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 infection inhibition by 4-HPR and DEGS-1 independent mechanisms