Development of a versatile antiviral agent using 4-HPR

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脂質代謝酵素を標的とする新しい機序に基づく薬剤は、ヒト宿主細胞に普遍的に存在する脂質を標的にしているため、新型ウイルスや変異株といった幅広いウイルスに対して抑制効果が期待できる。私達はウイルスと宿主細胞の膜融合を安全かつ迅速に測定できるCell-Cell fusionアッセイを用いて新型コロナウイルス SARS-CoV-2 感染を抑制する脂質代謝酵素の阻害剤をスクリーニングした。その結果、脂質代謝酵素ジヒドロセラミドデサチュラーゼ (DEGS1)の阻害剤 N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR、別名フェンレチニド) が SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質を介した膜融合を抑制することを見出した (Hayashi et al., Journal of Virology, 2021)。2022年度は、4-HPRによるSARS-CoV-2感染の抑制メカニズムを明らかにした。SARS-CoV-2感受性細胞VeroE6/TMPRSS2 を用いてCRISPR/Cas9 システムよりDEGS1 ノックアウト細胞を作製した。DEGS1 ノックアウト (DEGS1-KO) 細胞は野生型細胞と比べてSARS-CoV-2感染に違いは見られなかった。これより、4-HPRによるSARS-CoV-2感染抑制は DEGS1 非依存的な機構であることが分かった。