慢性腎臓病による認知機能障害に関与する病態修飾因子の検索と治療薬開発

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近年，慢性腎臓病 (CKD) は認知症の危険因子となることが指摘され，その病因に学習・記憶に重要な海馬での酸化ストレスの増加や小胞体の機能不全による小胞体ストレスが関与することが明らかにされつつある。CKDモデルマウスのひとつ左腎臓の2/3を摘出し、右腎臓を全摘出した5/6腎摘マウス(Nxマウス)を用いて、海馬領域における神経変性の有無ついて検討を行った。ストレス応答の増加が生じる右腎摘出後8週後のNxマウスでも神経変性の増加やシナプス構成タンパク質の減少は認められなかった。HPLC法によりNxマウスとコントロールマウスの海馬内のACh量を測定したが、顕著な差は認められなかった。尿毒素の一種であるp-クレジル硫酸は、腸内細菌によって産生されたp-クレゾールが体内で代謝されることで生成される。本年度は血液中及び脳内に蓄積するp-クレジル硫酸およびp-クレゾールをHPLC法により定量する方法を開発し、Nxマウスおよびコントロールマウスの変化を検証した。その結果、Nxマウスの海馬や大脳などの中枢神経系においてもp-クレゾールあるいはp-クレジル硫酸が増加すること、その変化は末梢血での変化とは独立して生じること見出した。また、研究代表者が培養海馬神経細胞において小胞体ストレスを軽減することを報告しているS-allyl-L-cysteine (SAC)が、Nxマウスの腎機能や脳内ストレス関連因子の発現に及ぼす影響を検討した。SACの経口摂取は、Nxマウスで生じる血清尿素窒素(BUN)値や血清Creatinine (Cre)の増加を抑制するとともに、糸球体面積の増加や腎線維化を抑制した。さらに、SACはNxマウス海馬での小胞体ストレス関連タンパク質の発現増加を抑制した。以上のように、SACは腎保護作用を示すことで、海馬におけるCKD誘発性のストレス増加を抑制する可能性が示唆された。