Pathophysiological mechanism for mitochondrial Na/Ca exchanger and its therapeutic application

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肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は、血管内皮細胞および平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。申請者は、最近ミトコンドリアNa/Ca交換輸送体（NCLX）の全身欠損マウスを用いて得た予備的知見から、NCLXの活性を抑制することにより肺高血圧症を改善できる可能性を見出した。本研究では、血管内皮および血管平滑筋特異的なミトコンドリアCa輸送体遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリア内のCa濃度制御と血管機能の関係をin vitroおよびin vivo実験によって解析することにより、NCLXが関与する病態機序を明らかにし、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指す。令和4年度は、NCLX/MCU遺伝子改変マウスの作製に取り組み、一部マウスを除いて作製することができた。さらに、これらマウスに蛍光Caセンサーを導入したマウスを作出した。現在、この蛍光Caセンサー導入NCLX/MCU遺伝子改変マウス肺動脈より内皮および平滑筋の初代培養細胞を単離して、低酸素負荷などによるミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度変化を測定している。NCLXとMCUの発現を増減させた組み合わせにより、ミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度がどのように変化するのか、さらに低酸素などの刺激による影響について引き続き検討を行う。