Pathophysiological mechanism for mitochondrial Na/Ca exchanger and its therapeutic application

线粒体Na/Ca交换体的病理生理机制及其治疗应用

• 批准号: 22K06658
• 负责人: 喜多 紗斗美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06658/
• 关键词: Na/Ca輸送体; ミトコンドリア; 肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は、血管内皮細胞および平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。申請者は、最近ミトコンドリアNa/Ca交換輸送体（NCLX）の全身欠損マウスを用いて得た予備的知見から、NCLXの活性を抑制することにより肺高血圧症を改善できる可能性を見出した。本研究では、血管内皮および血管平滑筋特異的なミトコンドリアCa輸送体遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリア内のCa濃度制御と血管機能の関係をin vitroおよびin vivo実験によって解析することにより、NCLXが関与する病態機序を明らかにし、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指す。令和4年度は、NCLX/MCU遺伝子改変マウスの作製に取り組み、一部マウスを除いて作製することができた。さらに、これらマウスに蛍光Caセンサーを導入したマウスを作出した。現在、この蛍光Caセンサー導入NCLX/MCU遺伝子改変マウス肺動脈より内皮および平滑筋の初代培養細胞を単離して、低酸素負荷などによるミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度変化を測定している。NCLXとMCUの発現を増減させた組み合わせにより、ミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度がどのように変化するのか、さらに低酸素などの刺激による影響について引き続き検討を行う。

Pulmonary hypertension (PAH) is a disease caused by narrowing of the pulmonary artery lumen, increased pulmonary pressure, right heart insufficiency, and subsequent adverse refractory diseases. The purpose of this study is to investigate the effects of narrowing of the pulmonary lumen, dysfunction of vascular endothelial cells and smooth muscle cells, and vascular hypertrophy. The applicant has recently obtained knowledge of the use of Na/Ca exchange transporters (NCLX) and the possibility of improving pulmonary hypertension by inhibiting NCLX activity. This study provides guidance for the development of new strategies for the treatment of vascular diseases by analyzing the relationship between Ca concentration regulation and vascular function in vitro and in vivo in vascular endothelial and vascular smooth muscle-specific vascular Ca transporter gene modification, NCLX related pathological mechanisms, and NCLX targeting. In 2004, the NCLX/MCU system was changed to include the following components: And then, you know, Now, the NCLX/MCU gene was introduced into the lung artery to modify its endothelial cells and smooth muscle cells in primary culture, and the changes in intracellular Ca concentration were measured. NCLX and MCU development increases in combination with changes in intracellular Ca concentration and changes in intracellular Ca concentration due to the effects of hypoxia and stimulation.

项目成果

血管平滑筋NCX1を介する肺高血圧発症機序

血管平滑肌NCX1介导的肺动脉高压发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多紗斗美;田頭秀章;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏