アルツハイマー病脳血管障害が神経機能を悪化させる作用機序の解明

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脳血管機能障害はアルツハイマー病（AD）を増悪するが、その詳細な作用機序は未だ解明されていない。これまでに、我々は毒性が高いアミロイドβ（Aβ）オリゴマーのアミロスフェロイド（ASPD）により血管機能障害が惹起されることを見いだし、その血管障害に伴うAD増悪機序を解明するために脳微小血管内皮細胞と脳周皮細胞、大脳皮質神経細胞を用いて脳微小環境を模倣する新規共培養評価システムを構築している。また、本システムを用いた解析によりASPDが血管内皮細胞と脳周皮細胞それぞれの機能障害を介して、神経細胞でβ-セクレターゼ増加およびδ-セクレターゼ活性化を誘導すること、また阻害薬を用いた検証により内皮細胞と神経細胞を仲介するメディエーター候補としてアンジオテンシンII（Ang II）を発見している。これ以降の2022年度の研究成果について以下に纏める。β-およびδ-セクレターゼはAβ前駆体からのAβ産生に関わることから、ASPDの血管障害により誘導されるβ-セクレターゼの増加およびδ-セクレターゼの活性化は、AD原因物質の一つであるAβの産生を加速することを示唆している。ELISAを用いた評価により、ASPDによる血管内皮および周皮細胞それぞれの細胞機能障害により神経細胞内のAβ蓄積量が増加することを見いだした。次に血管内皮細胞から遊離し、神経細胞に作用するメディエーター候補Ang IIについてELISAを用いて検証をさらに進め、ASPD刺激に応じて血管内皮細胞のからAng IIが遊離すること、加えてAng IIや類似アナログで神経細胞を刺激することでβ-セクレターゼ量が増加することを確認した。以上本年度の研究では、血管障害によりAD増悪に関わるAβの産生が増加すること、さらには血管内皮細胞と神経細胞を仲介するメディエーターを特定することに成功した。